Eficácia e segurança do ceftazidima/avibactam para tratamento de infecções osteoarticulares

Resumo

Tecnologia: Ceftazidima pentaidratada/avibactam sódico Indicação: Está indicado no tratamento das seguintes infecções: infecção intra-abdominal complicada (em combinação com metronidazol); infecção do trato urinário complicada; incluindo pielonefrite; pneumonia adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica. Demandante: Comissão de Controle de Infecção Hospitalar -CCIH Introdução: As bactérias gram-negativas multirresistentes (MDR) são um urgente desafio no tratamento de doenças infecciosas. Os carbapenêmicos são antibióticos betalactâmicos com espectro de ação extremamente amplo e têm sido utilizados como terapia de escolha para infecções causadas por bactérias gram-negativas multirresistentes durante décadas. No entanto, o surgimento e a disseminação de carbapenemases (mecanismo mais comum de resistência aos carbapenêmicos) vem ameaçando a utilidade dos carbapenêmicos, uma vez que se constitui em última linha de defesa contra as bactérias MDR. No cenário ortopédico, aproximadamente 20% das infecções osteoarticulares são causadas por bactérias gram-negativas, com isso a prescrição dos carbapenens cresceu drasticamente, desse modo o uso ampliado, e talvez indiscriminado, desses antibióticos tem levado a um aumento da resistência antibiótica com as enterobactérias produtoras de carbapenemases. A alta morbidade e mortalidade associadas a infecções causadas por bactérias MDR gram-negativas se deve, em parte, à escassez de opções de tratamento seguras e eficazes, atestando a necessidade de desenvolvimento contínuo de antibióticos. Nesse contexto surge como alternativa terapêutica para o tratamento de infecções provocadas por esses microrganismos, a combinação ceftazidima/avibactam que tem demonstrado eficácia para o tratamento de infecções provocadas por enterobactérias e pseudomonas resistentes a outros agentes. Pergunta: Para pacientes adultos com infecção osteoarticular a terapia com ceftazidima/avibactam é segura e eficaz em casos de falha terapêutica, em especial em pacientes com contraindicação, intolerância ou resistência à polimixina B e/ou tigeciclina? Evidências clínicas: Foram incluídos dois estudos observacionais do tipo coorte retrospectiva que avaliaram pacientes com infecção osteoarticular em uso de ceftazidima/avibactam. Uma das coortes, estudo de Rempenault, incluiu 15 pacientes, dos quais apenas 9 foram tratados com ceftazidima/avibactam (C/A), sendo os outros pacientes tratados com ceftazolona/tazobactam (C/T) para infecção osteoarticular; a outra coorte, multicêntrica, estudo de Aloisamy, descreveu a experiência de mundo real em 203 pacientes com infecções por bactérias gram-negativas multidroga resistentes, dos quais somente 14 eram infecções osteoarticulares, representando 6,9% do total da amostra. O desfecho de interesse foi a taxa de cura, avaliado somente na coorte de Rempenault, com 77,8% de cura das infecções osteoarticulares com uma mediana de seguimento de 272 dias (variando entre 55-825 dias). A avaliação de risco de viés foi realizada com a ferramenta da Cochrane ROBINS I (Risk of bias in the results of non-randomized studies) 6 e a certeza da evidência foi avaliada com o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – GRADE. Os estudos incluídos no parecer apresentaram risco de viés global crítico para os desfechos avaliados: taxa de cura e falha no tratamento, este último definido na coorte de Rempenault como a necessidade de tratamento antibiótico adicional ou necessidade de cirurgia ortopédica ou morte devido à infecção osteoarticular na última visita de follow-up. Os resultados desse estudo apontaram que a taxa de falha foi baixa para pacientes tratados com C/A (22,2%) e ligeiramente superior para os pacientes tratados com C/T (40,0%). No estudo de Alosaimy a falha clínica foi definida como um desfecho composto de mortalidade por todas as causas em 30 dias; falha microbiológica e/ou falha na resolução ou melhora dos sinais ou sintomas de infecção durante a terapia com ceftazidima/avibactam. Os resultados revelaram que falha clínica, mortalidade em 30 dias e recorrência em 30 dias ocorreram em 59 (29,1%), 35 (17,2%) e 12 (5,9%) pacientes, respectivamente. Resistência à terapia com C/A foi desenvolvida em 1 de 62 pacientes com testes repetidos. Dezessete (8,4%) pacientes experimentaram um potencial efeito adverso relacionado ao medicamento, 10 pacientes tiveram lesão renal aguda, 3 tiveram infecção por Clostridium difficile, 2 pacientes apresentaram erupções cutâneas e houve relato de um caso de intolerância gastrointestinal e um relato de neutropenia. Não foi possível sumarizar os resultados dos estudos por meio de metanálise devido a elevada heterogeneidade clínica, metodológica e estatística. Análise do Impacto Orçamentário (AIO): Ao comparar o cenário atual com o tratamento padrão da infecção osteoarticular por Pseudomonas/Enterobactérias Resistentes a Carbapenemas (ERC) já incorporado no INTO, com o cenário da indicação terapêutica (Torgena®) para o paciente com contraindicação ou intolerância ou resistência à polimixina B e tigeciclina, observou-se o impacto orçamentário incremental desta tecnologia, ao longo de 5 anos no valor de R$ 4.160.201,48. Recomendações internacionais: O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) - Reino Unido emitiu atualização em abril de 2022, onde recomenda o uso de ceftazidima/avibactam, dentro de sua autorização de comercialização ou registro, como uma opção para o tratamento de infecções graves resistentes a medicamentos causadas por bactérias gram-negativas. Seguindo o conselho de especialistas em microbiologia ou doenças infecciosas, recomenda-se oferecer ceftazidima-avibactam somente se houver poucas opções alternativas de tratamento. Isso inclui, mas não se limita a infecções causadas por Enterobactérias produtoras de carbapenemases e somente se houver suscetibilidade microbiológica ou teste genético confirmando que a infecção é suscetível a ceftazidima-avibactam ou se houver necessidade urgente de tratar uma infecção que se supõe ser suscetível a ceftazidimaavibactam e os resultados de testes microbiológicos ou genéticos ainda não estiverem disponíveis, e quando há poucas opções alternativas de tratamento. Considerações finais: O manejo das infecções osteoarticulares é desafiador, em decorrência do perfil de resistência antimicrobiana das bactérias gram-negativas e das limitadas opções de tratamento disponíveis. Ademais, também se configuram como barreiras a ausência de desenhos de estudos robustos, como os ensaios clínicos randomizados, especialmente no cenário avaliado, que são ideais para a avaliação da eficácia de medicamentos, e que oferecem melhor qualidade de evidências para suporte à tomada de decisão. No contexto deste parecer, os resultados apresentados nas evidências incluídas, não nos permite estabelecer relação de causalidade entre o uso do medicamento ceftazidima/avibactam (Torgena) e a resposta terapêutica, trazendo muita incerteza para a tomada de decisão. Não foram identificados, estudos randomizados, controlados para avaliação do medicamento no cenário de infecção osteoarticular. Apesar de todas as pressões que têm se estabelecido sobre gestores e sistemas de saúde, é preciso que a tomada de decisão seja coerente, consistente e transparente, baseada na melhor evidência científica disponível. Nessa perspectiva, as evidências disponíveis até o momento para o tratamento de infecções osteoarticulares trazem muita incerteza para subsidiar a padronização do medicamento ceftazidima/avibactam. Entretanto, por se tratar de um cenário complexo, com elevada morbidade associada a essas infecções, e ainda que as infecções por bactérias gram-negativas multidroga resistentes refletem um cenário de necessidades não atendidas, com significativa carga sobre pacientes e familiares, cabe considerar outros critérios relevantes para subsidiar a decisão. A inclusão de evidências de qualidade pode modificar a avaliação desse parecer ao longo do tempo.