Bevacizumab en Degeración masular asociada a la edad

Resumen

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una patología que afecta la mácula (zona central de la retina) y evoluciona frecuentemente a una disminución de la agudeza vi sual, constituyendo la principal causa de ceguera en mayores de 50 años en países desarrolla dos. Existen dos formas de presentación, la seca y la húmeda o exudativa, que representan el 90% y 10% de los casos respectivamente. La húmeda se caracteriza por la formación anormal de nuevos vasos coroideos (neovascularización), exudación y edema de la retina. Esta forma es la responsable del 90% de los casos de pérdida grave de la visión y se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización evolucionarán a pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. Por lo cual es fundamental el inicio temprano del tratamiento y su mantenimiento adecuado para limitar la progresión de la pérdida de la agudeza visual. En la actualidad, el tratamiento de primera línea de la DMAE húmeda lo constituyen tres anti cuerpos monoclonales: ranibizumab, aflibercept y bevacizumab. El bevacizumab fue aproba do originalmente para el tratamiento de distintos cánceres. El bevacizumab endovenoso no cuenta con aprobación por la Administración de Drogas y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), la Agencia Europea de Medicamen tos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) ni por Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para uso intravítreo en DMAE. Hasta el momento sólo se encuentra aprobado para su uso intravítreo por las agencias regulatorias de Brasil y Canadá, países que regulan y financian su uso para esta indicación. En Argentina, la ANMAT autorizó el uso de Lumiere®, una fracción de Bevax® que es un biosimilar de be vacizumab, para uso oftalmológico. A pesar de la limitada aprobación para esta indicación, su uso off label se encuentra mundial mente extendido para DMAE debido a que ha demostrado beneficios similares a los otros an tiangiogénicos a un costo mucho menor. Estas circunstancias motivaron que la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo incluyera en el listado de medicamentos esenciales luego de conocerse los resultados de los estudios independientes CATT e IVAN realizados en Estados Unidos y Reino Unido, comparando bevacizumab versus ranibizumab. Al no ser elaborado y acondicionado para esta indicación, bevacizumab habitualmente es fraccionado para obtener dosis menores en farmacias o laboratorios, o bien se utiliza un vial para varias aplicaciones en el consultorio. El fraccionamiento para uso ocular ha generado controversias con respecto a la estabilidad de la solución resultante, y al riesgo de contami nación y consecuentemente endoftalmitis. Sin embargo, el riesgo de endoftalmitis reportado en países donde el fraccionamiento se realiza en condiciones adecuadas es una complicación infrecuente, con una incidencia aproximada de un evento cada 1.700 aplicaciones (0,06%), tasa similar a la de otros antiangiogénicos. La evidencia hallada no mostró diferencias entre bevacizumab y ranibizumab en lo que res pecta a la agudeza visual a uno y dos años de seguimiento. Asimismo, mostró que la mejoría en la calidad de vida y los eventos adversos serían similares entre estos tratamientos. En lo que se refiere específicamente a la endoftalmitis, la incidencia también resultó similar en am bos grupos. El costo de bevacizumab para el tratamiento de la DMAE es notablemente inferior al de los otros angiogénicos disponibles (ranibizumab y aflibercept) y su uso representa un ahorro de hasta $AR 40.000 por dosis. Teniendo en cuenta que se recomiendan al menos 16 dosis durante los dos primeros años, el uso de bevacizumab implicaría, en Argentina, un ahorro de $AR 640.000 por ojo tratado. Se concluye que: La evidencia disponible no mostró diferencias entre el bevacizumab y el ranibizumab en lo que se refiere a la eficacia y seguridad. No está demostrado que exista mayor riesgo de endoftalmitis asociado al uso de bevacizu mab fraccionado. Este riesgo potencial de endoftalmitis puede ser mitigado con métodos de fraccionamiento adecuado. El tratamiento con bevacizumab es notablemente menos costoso que ranibizumab o afliber cept y recomendar su utilización redundará en un mayor acceso. En caso de optar por el uso de bevacizumab fraccionado como uso off label deberá obser varse que: La aplicación sea realizada por médicos especialistas en oftalmología entrenados. En caso de utilizarse las formas comerciales para aplicación endovenosa, su fraccionamiento sea realizado respetando las buenas prácticas de fraccionamiento de medicamentos reco mendada por la ANMAT. El fraccionamiento sea realizado en centros de mezclas certificados o farmacias hospitalarias con cabinas de flujo laminar. Consultar la guía de fraccionamiento de bevacizumab para inyección intravítrea de la Socie dad Española de Farmacia Hospitalaria. Se recomienda brindar cobertura para el tratamiento con bevacizumab en inyección intraví trea para: Pacientes mayores de 18 años con DMAE forma húmeda o neovascular con las siguientes características: Evidencia de progresión reciente de la enfermedad (crecimiento de vasos sanguíneos evi denciados mediante angiografía con fluoresceína o cambios recientes en la agudeza visual); Sin daño estructural permanente en la fóvea central; y Agudeza visual corregida entre 6/12 y 6/96. Se recomienda NO dar cobertura a otras opciones terapéuticas con eficacia y seguridad similar excepto que se logren precios equivalentes o menores a la opción terapéutica de menor precio. Se recomienda propiciar su incorporación con cobertura al 100% a todos los financiadores de salud de la opción de provisión más económica. La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad multifactorial degenerativa de la porción central de la retina (la mácula) que resulta principalmente en la pérdida de la visión central.1 Existen dos formas de presentación, la seca que representa el 90% de los casos y la húmeda o exudativa que representa el 10% restante. La forma húmeda se caracteriza por la formación anormal de nuevos vasos coroideos (neovascularización), exudación y edema de la retina. Se estima que el 90% de los casos de pérdida grave de la visión corresponden a la forma húmeda, y que el 70% de los ojos con signos de neovascu larización evolucionarán a una pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico.2–4 En base a una revisión sistemática del 2014 se estimó que la DMAE afecta al 8,69% de la pobla ción mundial de entre 45 y 84 años (IC 95%: 4,26 a 17,4). Donde también se calculó que en Ar gentina habría 1.133.813 casos de DMAE, de los cuales 113.381 corresponderían a DMAE húmeda.3 La DMAE es un serio problema de salud pública en adultos que evoluciona frecuentemente a una pérdida de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera y disminución significativa de la calidad de vida.1 Esta pérdida de la agudeza visual es irreversible dado que existe fibrosis asociada a la inflamación macular por lo que es esencial iniciar el tratamiento precozmente para detener la progresión en fases tempranas. La pérdida de calidad de vida, medida en años de vida ajustados a calidad (AVAC), debido a la afectación por DMAE es comparable a la in suficiencia renal con dependencia de diálisis en los casos de pérdida visual moderada y com parable a las secuelas de un accidente cerebro vascular (ACV) en la pérdida visual severa.5 En la actualidad, el tratamiento de primera línea de la DMAE húmeda lo constituyen tres anticuerpos monoclonales: ranibizumab, aflibercept y bevacizumab.4 Originalmente el be vacizumab fue aprobado para el tratamiento de tumores de pulmón, colon y riñón, para uso oftalmológico se realiza un fraccionamiento del mismo. El fraccionamiento para este uso ha generado controversias con respecto a la estabilidad de la solución resultante, y al riesgo de contaminación y consecuentemente endoftalmitis. Los primeros reportes ocurrieron en Es tados Unidos en donde se identificaron cuatro brotes separados de endoftalmitis infecciosa a streptococcus asociados con la inyección de bevacizumab. En respuesta a estas series de casos, la Administración de Drogas y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) emitió una advertencia a los profesionales de la salud acerca del reenvasado de medicamentos estériles, uno de esos reportes incluyó 12 pacientes tratados con bevacizumab fraccionado en Estados Unidos y otro, más reciente, incluyó 21 casos en Irán.6 El presente informe se propone evaluar la seguridad, eficacia y costos del bevacizumab para DMAE en relación con los comparadores disponibles, a fin de determinar su eventual incorpo ración al conjunto de prestaciones en salud con la intención de ampliar el acceso a la medica ción y reducir los costos en el manejo de esta enfermedad sin afectar la eficacia y seguridad. La DMAE es producida por una serie de alteraciones a nivel de la mácula que pueden causar una disminución de la agudeza visual y progresar finalmente a ceguera. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implicar la evolución a esta dios más avanzados.1 Entre las formas más avanzadas de la DMAE se describen una forma seca o atrófica y otra húmeda o exudativa, que representan aproximadamente el 90 y el 10% de los casos totales respectivamente. Pese a esta prevalencia, el 90% de los casos de pérdida grave de la visión corresponden a la forma húmeda. La forma seca es de evolución muy lenta y se caracteriza por la presencia de áreas atróficas sobre la retina, mientras que en la forma húmeda se observa una neovascularización a nivel de las coroides que producen exudados, que conllevan un aumento del riesgo de sangrado subretinal y posterior respuesta cicatri zal.1,4,7 La pérdida de la agudeza visual debido a la DMAE es irreversible dado que existe fibro sis asociada a la inflamación macular. Se estima que el 70% de los ojos con signos de neovas cularización evolucionarán a una pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. Es de tener en cuenta que ambas formas pueden coexistir o evolucionar de una forma a la otra en un mismo paciente, siendo su pronóstico muy diferente dependiendo la presentación.1 La pérdida de calidad de vida, medida en años de vida ajustados por calidad (AVAC), debido a la afectación por DMAE es comparable a la insuficiencia renal con dependencia de diálisis en los casos de pérdida visual moderada y comparable a las secuelas de un accidente cere bro vascular (ACV) en la pérdida visual severa. Por lo tanto, es esencial iniciar el tratamiento precozmente para detener la progresión en fases tempranas.5 Para la mayoría de los pacientes con forma seca no existe tratamiento efectivo y su manejo suele enfocarse en retrasar la progresión de la enfermedad. En las formas húmedas, los tra tamientos tienen como objetivo la destrucción de los vasos sanguíneos neoformados.4,8–10 El tratamiento de primera línea para la forma húmeda son los fármacos inhibidores de la angio génesis: ranibizumab, aflibercept, bevacizumab y pegaptanib; este último no se encuentra disponible en Argentina. Estos compuestos están dirigidos a inhibir la acción del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano (FCEV), el cual se encuentra aumentado a nivel de estas lesiones y se cree que es responsable de estimular el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos. Estos tratamientos son de inyección intravítrea y tienen la capacidad de unirse al FCEV inhibiendo su acción estimulante sobre la neovascularización.4,8,9,11,12 Otros tra tamientos que se describen para esta forma son la fotocoagulación láser, la terapia fotodiná mica y la inyección intravítrea de triamcinolona, pero no se los consideran como tratamiento de primera elección y sólo se indican ante la imposibilidad de utilizar medicamentos antian giogénicos.4,8–11 Se postula el uso de bevacizumab para DMAE húmeda debido a que podría tener beneficios similares a los demás fármacos inhibidores de la angiogénesis con un menor costo. INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA En una revisión sistemática del 2014 realizada sobre 39 estudios que incluyeron 129.664 in dividuos de 30 a 97 años, se estimó que la prevalencia global en personas de 45 a 85 años de DMAE es de 8,69% (IC 95%: 4,26 a 17,40) sin diferencias significativas entre géneros. La misma revisión proyectó que el número de personas con DMAE para 2020 a nivel mundial sería de 196 millones (IC 95%: 140 a 261), aumentando a 288 millones para 2040 (IC 95%: 205 a 399). Entre las distintas áreas geográficas los casos de degeneración macular temprana y a cualquier edad fueron más prevalentes en Europa y América del Norte.3 Según las estimaciones del año 2018 realizadas por el Instituto Nacional de Estadística y Censos de la República Argentina (INDEC), en nuestro país hay 44.494.502 habitantes, de los cuales 13.047.336 corresponden a personas entre 45 y 84 años. A continuación, se presenta la distribución de dicha población por rango etario (tabla 1).13