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Asfotase alfa en el tratamiento de la hipofosfatasia
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Título
Asfotase alfa en el tratamiento de la hipofosfatasia
Tipo de documento
Informe
Descripción
Informe de Conetec
Fuente
Ministerio de Salud (AR)
Autoría
Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Excelencia Clínica (CONETEC)
Año de publicación
2019
Referencia (Vancouver)
Ministerio de Salud (AR). Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Excelencia Clínica (CONETEC). Asfotase alfa en el tratamiento de la hipofosfatasia [Internet]. Buenos Aires: CONETEC; 2019. Informe completo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 04. Disponível em: https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/04-informe-asfotase-1.pdf
Identificador
2019CONE004
Título
Asfotase alfa no Tratamento da Hipofosfatasia
Tipo de documento
Relatório
Descrição
Relatório da Conetec
Fonte
Ministério da Saúde (AR)
Autoria
Comissão Nacional de Avaliação de Tecnologias Sanitárias e Excelência Clínica (CONETEC)
Ano de publicação
2019
Referência (Vancouver)
Ministério da Saúde (AR). Comissão Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Excelência Clínica (CONETEC). Asfotase alfa no tratamento da hipofosfatasia [Internet]. Buenos Aires: CONETEC; 2019. Relatório Completo de Avaliação de Tecnologias em Saúde nº 04. Disponível em: https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/04-informe-asfotase-1.pdf
Identificador
2019CONE004
Title
Asfotase alfa in the treatment of hypophosphatasia
Document type
Report
Description
Conetec Report
Source
Ministry of Health (AR)
Authorship
National Commission for the Evaluation of Sanitary Technologies and Clinical Excellence (CONETEC)
Year of publication
2019
Reference (Vancouver)
Ministry of Health (AR). National Commission for Health Technology Assessment and Clinical Excellence (CONETEC). Asfotase alfa in the treatment of hypophosphatasia [Internet]. Buenos Aires: CONETEC; 2019. Full Health Technology Assessment Report No. 04. Available from: https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/04-informe-asfotase-1.pdf
Identifier
2019CONE004
Resumen
La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad hereditaria “ultra rara” sumamente heterogénea, del metabolismo fosfo-cálcico generada por un déficit enzimático. Se presenta con múltiples formas clínicas, que van desde alteraciones dentales hasta falta de mineralización ósea gene ralizada, que lleva a una alta tasa de mortalidad. El pronóstico empeora cuanto más precoz es el inicio de los síntomas (formas perinatales e infantil). No se encuentran disponibles datos de prevalencia locales; se estima una incidencia de aproximadamente 2 casos nuevos de las formas severas cada año en Argentina. El tratamiento habitual consiste en intervenciones de sostén, dirigidas al manejo de las ma nifestaciones clínicas. Asfotase alfa es una enzima de reemplazo obtenida por técnicas de ADN recombinante que se administra de forma subcutánea como tratamiento a largo plazo. Se seleccionaron como puntos finales relevantes la sobrevida, la calidad de vida, el requeri miento de soporte ventilatorio, la severidad de lesiones óseas, la craneosinostosis y los cam bios radiológicos. Se realizó una búsqueda sistemática para todas las formas clínicas y se incluyeron 6 estudios pertinentes que reportaron los desenlaces clínicamente relevantes. Para la forma clínica perinatal severa e infantil, evidencia de muy baja calidad basada en estudios de fase 2 mostró un beneficio considerable para los desenlaces sobrevida, soporte ventilatorio y cambios radiológicos. Los costos directos anuales de la tecnología para el tra tamiento de esta forma clínica se estimaron entre US$ 178.308 y US$ 217.620. En el caso de la forma clínica infanto-juvenil se incluyó un estudio de fase 2 donde se valoró un beneficio considerable para el desenlace cambios radiológicos. Sin embargo, el efecto del tratamiento fue incierto para los desenlaces sobrevida y calidad de vida. La calidad de la evidencia hallada en este caso también fue muy baja. Los costos directos anuales de la tecnología para el tratamiento de esta forma clínica se estimaron entre US$ 482.040 y US$ 1.045.980. Finalmente, para la forma clínica adulta, en el estudio de fase 2 incluido, no observó beneficio para los desenlaces mineralización ósea y dolor; y un efecto incierto del tratamiento para los desenlaces sobrevida y calidad de vida. La calidad de la evidencia hallada fue baja. Los costos directos anuales de la tecnología para el tratamiento de esta forma clínica se estimaron en US$ 1.638.000. En cuanto a la seguridad del tratamiento, se reportaron múltiples eventos adversos, la ma yoría de los cuales forman parte de las manifestaciones clínicas de la enfermedad lo que dificulta su interpretación. Escasa evidencia de muy baja calidad metodológica mostró que el tratamiento con asfotase alfa de las formas perinatal severa e infantil de la hipofosfatasia podría mejorar la sobrevida, reducir o retrasar el ingreso a soporte ventilatorio y mejorar los cambios radiológicos. Para el resto de las formas de hipofosfatasia la magnitud del beneficio fue considerada menor. El impacto económico de la incorporación de esta tecnología en este para todos los grupos es incierto y su impacto en la equidad y salud pública probablemente negativo. La Mesa de Decisores no recomienda la incorporación de esta tecnología a la cobertura obli gatoria del país para ninguna de las formas clínicas de hipofosfatasia. CONTEXTO Y JUSTIFICACIÓN La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad hereditaria “ultra rara” sumamente heterogénea que presenta múltiples formas clínicas, que van desde alteraciones dentales hasta falta de mineralización ósea que lleva a una alta tasa de mortalidad1. Hasta el momento el tratamiento consistía en intervenciones de sostén, dirigidas al manejo de las manifestaciones clínicas, sin embargo recientemente se ha desarrollado un tratamiento de reemplazo de muy alto costo. INTRODUCCIÓN La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria “ultra rara” del metabolismo fosfo-cálcico, sistémica y de gravedad variable. Se caracteriza por una hipomineralización esquelética se cundaria a la actividad deficiente de una enzima (fosfatasa alcalina no específica de tejido, TNSALP). Dicha enzima es esencial para el proceso de mineralización ósea y dental y se han identificado más de 330 mutaciones que pueden afectar a esta proteína. En la hipofosfatasia, la actividad insuficiente de TNSALP determina la acumulación de los sustratos de la enzima y genera las manifestaciones clínicas.2,3 La enfermedad presenta múltiples formas clínicas, algunas de las cuales son poco definidas y se superponen entre sí haciendo difícil la determinación de la frecuencia y pronóstico de cada una de ellas. Esto puede deberse a que algunas formas constituyen un espectro de gravedad de la patología más que entidades definidas.1 La clasificación se realiza teniendo en cuenta la edad de inicio de los síntomas y de acuerdo a ello se han descrito 5 o 6 formas clínicas.2 La severidad de la enfermedad es mayor cuanto más precoz sea el comienzo de los síntomas, debido principalmente a las complicaciones respiratorias relacionadas a las manifestaciones esqueléticas y a la ocurrencia de convulsiones. Las formas clínicas de inicio más precoz sue len transmitirse de manera autosómica recesiva (a.r.), mientras que las de comienzo tardío pueden tener herencia a.r. o autosómica dominante (a.d.)2 A continuación en la Tabla 1 se presentan brevemente las características de las distintas for mas clínicas:1,2,4
Observaciones
Título y resumen en portugués e inglés generados por inteligencia artificial.
Resumo
A hipofosfatasia (HPP) é uma doença hereditária extremamente heterogênea e ultrarrara do metabolismo do cálcio e do fósforo, causada por uma deficiência enzimática. Apresenta-se com múltiplas formas clínicas, que variam de anomalias dentárias à desmineralização óssea generalizada, levando a uma alta taxa de mortalidade. O prognóstico piora com o início precoce dos sintomas (formas perinatal e infantil). Não há dados disponíveis sobre a prevalência local; estima-se a incidência de aproximadamente dois novos casos de formas graves a cada ano na Argentina. O tratamento padrão consiste em intervenções de suporte destinadas ao controle das manifestações clínicas. A asfotase alfa é uma enzima de reposição obtida por meio de técnicas de DNA recombinante e administrada por via subcutânea como tratamento de longo prazo. Os desfechos relevantes selecionados foram sobrevida, qualidade de vida, necessidade de suporte ventilatório, gravidade das lesões ósseas, craniossinostose e alterações radiológicas. Uma busca sistemática foi realizada para todas as formas clínicas, e seis estudos relevantes que relataram desfechos clinicamente relevantes foram incluídos. Para a forma clínica perinatal e infantil grave, evidências de qualidade muito baixa de estudos de fase 2 mostraram um benefício considerável para os desfechos de sobrevida, necessidade de suporte ventilatório e alterações radiológicas. Os custos diretos anuais da tecnologia para o tratamento dessa forma clínica foram estimados entre US$ 178.308 e US$ 217.620. Para a forma clínica juvenil, um estudo de fase 2 foi incluído, o qual avaliou um benefício considerável no desfecho das alterações radiológicas. No entanto, o efeito do tratamento foi incerto quanto aos desfechos de sobrevida e qualidade de vida. A qualidade das evidências encontradas nesse caso também foi muito baixa. Os custos diretos anuais da tecnologia para o tratamento dessa forma clínica foram estimados entre US$ 482.040 e US$ 1.045.980. Por fim, para a forma clínica adulta, o estudo de fase 2 incluído não demonstrou benefício nos desfechos de mineralização óssea e dor, e o efeito do tratamento sobre os desfechos de sobrevida e qualidade de vida foi incerto. A qualidade das evidências encontradas foi baixa. Os custos diretos anuais da tecnologia para o tratamento dessa forma clínica foram estimados em US$ 1.638.000. Em relação à segurança do tratamento, múltiplos eventos adversos foram relatados, a maioria dos quais faz parte das manifestações clínicas da doença, dificultando sua interpretação. Evidências limitadas e de baixíssima qualidade metodológica demonstraram que o tratamento com asfotase alfa para formas graves de hipofosfatasia perinatal e infantil pode melhorar a sobrevida, reduzir ou retardar a necessidade de suporte ventilatório e atenuar as alterações radiológicas. Para as demais formas de hipofosfatasia, a magnitude do benefício foi considerada menor. O impacto econômico da incorporação dessa tecnologia nesse grupo é incerto, e seu impacto na equidade e na saúde pública provavelmente é negativo. O Comitê de Tomada de Decisão não recomenda a incorporação dessa tecnologia na cobertura obrigatória do país para nenhuma das formas clínicas de hipofosfatasia. CONTEXTO E JUSTIFICATIVA A hipofosfatasia (HPP) é uma doença hereditária extremamente heterogênea e ultrarrara que se apresenta com múltiplas formas clínicas, variando de anormalidades dentárias a deficiências na mineralização óssea, que levam a uma alta taxa de mortalidade.1 Até o momento, o tratamento consistia em intervenções de suporte destinadas ao manejo das manifestações clínicas; entretanto, uma terapia de reposição de custo muito elevado foi desenvolvida recentemente. INTRODUÇÃO A hipofosfatasia é uma doença sistêmica hereditária ultrarrara do metabolismo do cálcio e do fósforo, com gravidade variável. É caracterizada por hipomineralização esquelética secundária à atividade deficiente de uma enzima (fosfatase alcalina não específica de tecido, TNSALP). Essa enzima é essencial para o processo de mineralização óssea e dentária, e mais de 330 mutações que podem afetar essa proteína já foram identificadas. Na hipofosfatasia, a atividade insuficiente da TNSALP leva ao acúmulo dos substratos da enzima e gera as manifestações clínicas.2,3 A doença apresenta múltiplas formas clínicas, algumas das quais são mal definidas e se sobrepõem, dificultando a determinação da frequência e do prognóstico de cada uma. Isso pode ocorrer porque algumas formas constituem um espectro de gravidade da doença, em vez de entidades definidas.1 A classificação é baseada na idade de início dos sintomas e, de acordo com isso, foram descritas 5 ou 6 formas clínicas.2 A gravidade da doença é maior quanto mais precoce for o início dos sintomas, principalmente devido a complicações respiratórias relacionadas às manifestações esqueléticas e à ocorrência de convulsões. As formas clínicas de início mais precoce geralmente são transmitidas de forma autossômica recessiva (ar), enquanto as formas de início tardio podem ter herança ar ou autossômica dominante (ad).2 A Tabela 1 abaixo apresenta brevemente as características das diferentes formas clínicas:1,2,4
Observações
Título e resumo em português e inglês gerados por inteligência artificial.
Abstract
Hypophosphatasia (HPP) is an extremely heterogeneous, ultra-rare inherited disorder of calcium and phosphorus metabolism caused by an enzyme deficiency. It presents with multiple clinical forms, ranging from dental abnormalities to generalized bone demineralization, leading to a high mortality rate. The prognosis worsens with earlier onset of symptoms (perinatal and infantile forms). Local prevalence data are unavailable; the incidence of approximately two new cases of severe forms is estimated each year in Argentina. Standard treatment consists of supportive interventions aimed at managing clinical manifestations. Asfotase alfa is a replacement enzyme obtained through recombinant DNA techniques and administered subcutaneously as long-term treatment. The relevant endpoints selected were survival, quality of life, need for ventilatory support, severity of bone lesions, craniosynostosis, and radiological changes. A systematic search was conducted for all clinical forms, and six relevant studies reporting clinically relevant outcomes were included. For the severe perinatal and infantile clinical form, very low-quality evidence from phase 2 studies showed a considerable benefit for the outcomes of survival, ventilatory support, and radiological changes. The annual direct costs of the technology for treating this clinical form were estimated to be between US$178,308 and US$217,620. For the juvenile clinical form, one phase 2 study was included that assessed a considerable benefit for the outcome of radiological changes. However, the effect of the treatment was uncertain for the outcomes of survival and quality of life. The quality of the evidence found in this case was also very low. The annual direct costs of the technology for treating this clinical form were estimated to be between US$482,040 and US$1,045,980. Finally, for the adult clinical form, the included phase 2 study showed no benefit for the outcomes of bone mineralization and pain, and an uncertain effect of treatment on the outcomes of survival and quality of life. The quality of the evidence found was low. The annual direct costs of the technology for treating this clinical form were estimated at US$1,638,000. Regarding treatment safety, multiple adverse events were reported, most of which are part of the clinical manifestations of the disease, making their interpretation difficult. Limited evidence of very low methodological quality showed that treatment with asfotase alfa for severe perinatal and infantile forms of hypophosphatasia could improve survival, reduce or delay the need for ventilatory support, and improve radiological changes. For the other forms of hypophosphatasia, the magnitude of the benefit was considered smaller. The economic impact of incorporating this technology in this group is uncertain, and its impact on equity and public health is likely negative. The Decision-Making Committee does not recommend incorporating this technology into the country's mandatory coverage for any of the clinical forms of hypophosphatasia. CONTEXT AND JUSTIFICATION Hypophosphatasia (HPP) is an extremely heterogeneous, ultra-rare inherited disease that presents with multiple clinical forms, ranging from dental abnormalities to bone mineralization deficiencies that lead to a high mortality rate.1 Until now, treatment consisted of supportive interventions aimed at managing clinical manifestations; however, a very high-cost replacement therapy has recently been developed. INTRODUCTION Hypophosphatasia is an ultra-rare, systemic, inherited disease of calcium and phosphorus metabolism of variable severity. It is characterized by skeletal hypomineralization secondary to deficient activity of an enzyme (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP). This enzyme is essential for the bone and dental mineralization process, and more than 330 mutations that can affect this protein have been identified. In hypophosphatasia, insufficient TNSALP activity leads to the accumulation of the enzyme's substrates and generates the clinical manifestations.2,3 The disease presents with multiple clinical forms, some of which are poorly defined and overlap, making it difficult to determine the frequency and prognosis of each. This may be because some forms constitute a spectrum of disease severity rather than defined entities.1 Classification is based on the age of symptom onset, and according to this, 5 or 6 clinical forms have been described.2 The severity of the disease is greater the earlier the onset of symptoms, mainly due to respiratory complications related to skeletal manifestations and the occurrence of seizures. The earliest-onset clinical forms are usually transmitted in an autosomal recessive (ar) manner, while the late-onset forms can have ar or autosomal dominant (ad) inheritance.2 Table 1 below briefly presents the characteristics of the different clinical forms:1,2,4
Notes
Title and abstract in Portuguese and English generated by artificial intelligence.