Análise Farmacocinética da Imunossupressão por Inibidor de Calcineurina em Pacientes Transplantados Renais Pediátricos

Resumo

Introdução (com objetivo): O tacrolimo (TAC) é um potente agente imunossupressor usado para prevenir a rejeição de aloenxertos. São necessários mais estudos farmacocinéticos em pediatria para otimizar o monitoramento terapêutico da droga (TDM) com TAC, pois essa população apresenta diferenças fisiológicas relevantes que impactam sua farmacocinética e resposta terapêutica. O TDM em pediatria baseia-se principalmente no C₀ e pode apresentar baixa correlação com desfechos clínicos como rejeição do enxerto e toxicidade do tacrolimo². Objetivo: Descrever a farmacocinética do (TAC) oral em pacientes pediátricos após 2 meses de transplante renal, utilizando modelagem populacional e método trapezoidal para estimar AUC, comparando os métodos e analisando a variabilidade farmacocinética nessa população. Material e Método: Foram analisados retrospectivamente dados de monitoramento terapêutico de 23 pacientes pediátricos transplantados renais (>60 dias), em uso oral de tacrolimo (Prograf®) duas vezes ao dia. Avaliaram-se doses, concentrações (C₀, C₂ e C₄), peso e parâmetros clínicos obtidos no dia das coletas e em registros dos últimos três meses. As doses foram mantidas conforme níveis séricos prévios, respeitando o tempo pós-transplante, com alvo entre 5–15 ng/mL. Amostras de sangue total (2 mL, EDTA) foram analisadas por CMIA. O estudo teve aprovação ética e consentimento dos responsáveis. Resultados: As coletas foram realizadas entre os meses de nov/2025 e abril/2026, de 23 pacientes com idade entre 6-18 anos, o tempo de transplante renal variou de 2 meses a 12 anos. Dos total 14 pacientes realizam jejum nas administrações de imunossupressores (ISS), 9 não fazem.  Todos os participantes utilizam tripla terapia ISS com uso de TAC e corticoide em baixa dose junto com outro imunossupressor.  As coletas foram realizadas em três tempos: C₀ concentração de vale (ante da dose oral), C₂ concentração de absorção (2 horas pós dose) e C₄ concentração pós-absorção/distribuição (4 horas pós dose) totalizando 69 amostras de sangue.  Os cálculos realizados para analisar a exposição de TAC baseado na equação de modelo AUC abreviada de WONG et al 2000 (AUCP= 13.3 1.2*C0 2.4*C2 5.6*C4)⁵ e o método trapezoidal, com uma variação de até 15% entre os métodos . A Curva de concentração-tempo da área-alvo até 12 h (AUC0-12h) foram definidas para pacientes em vários momentos após o transplante, assumindo terapia de manutenção composta por TAC+PRED e outro ISS. Em transplantados renais (TrR), a AUC₀–₁₂ alvo varia conforme o tempo pós-TxR: >6 meses, 80 –120 ng·h/mL (C₀ 3–7 ng/mL), e <6 meses, ~160 ng·h/mL (C₀ 8–10 ng/mL). Entre 23 pacientes, 1 (<6 meses) apresentou AUC >180. Nos demais, houve discordância entre C₀ e AUC: entre 8 com C₀ <5, observaram-se subexposição, níveis adequados e elevados; entre 14 com C₀ >5, parte teve AUC >120. A C₂ variou de 4–25,1 ng/mL, com picos altos e casos de absorção tardia associados ao uso de diltiazem e ausência de jejum. As coletas permitiram observar:  padrão de absorção, variabilidade interindividual e possível alteração de biodisponibilidade (F)  através dos cálculos das AUC ₀-₁₂. Conclusões: O estudo mostrou que pacientes com o mesmo C₀ podem ter exposições diferentes, indicando que o C₀ isolado não reflete adequadamente a imunossupressão. Devido à alta variabilidade da biodisponibilidade oral do tacrolimo, a AUC é mais confiável, permitindo melhor avaliação da exposição, ajuste de dose mais preciso, identificação de perfis discrepantes e estratificação do risco clínico, aumentando a segurança terapêutica.