Contexto: A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença neurodegenerativa progressiva com morbidade significativa e sem terapias modificadoras da doença estabelecidas. O omaveloxolona, um novo ativador da via Nrf2, tem como alvo mecanismos centrais da doença, porém as evidências anteriores se baseiam em estudos não randomizados ou de fase inicial. Esta revisão sistemática tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do omaveloxolona em indivíduos com AF com base em evidências de ensaios clínicos randomizados (ECRs). Métodos: Realizamos uma revisão sistemática de acordo com o Manual Cochrane e a relatamos seguindo o PRISMA 2020. O protocolo foi registrado prospectivamente no PROSPERO (CRD420251115635). Os ensaios clínicos randomizados (ECR) elegíveis compararam omaveloxolona versus placebo ou tratamento padrão em pacientes com anemia de Fanconi (AF) geneticamente confirmada. Apenas os ECR que avaliaram a dose aprovada de omaveloxolona (150 mg/dia) foram considerados para a análise primária. Realizamos buscas sistemáticas em 7 bases de dados e dois registros de ensaios clínicos, sem restrições de idioma ou data. Dois autores da revisão, de forma independente, selecionaram os títulos e resumos, extraíram os dados, avaliaram o risco de viés utilizando a ferramenta Cochrane e avaliaram a certeza da evidência utilizando a metodologia GRADE. Resultados: Identificamos três ECRs; no entanto, apenas um estudo multicêntrico, de fase II, duplo-cego (103 participantes com idades entre 16 e 40 anos) avaliou a dose comercializada e relatou resultados completos de 48 semanas. Evidências de baixa certeza indicam que a omaveloxolona proporciona pouca ou nenhuma melhora na gravidade neurológica (DM -2,40; IC 95% -4,24 a -0,56) e pode aumentar o risco de eventos adversos graves (RR 1,75; IC 95% 0,43–6,75), enquanto provavelmente tem pouco ou nenhum efeito sobre o risco de quaisquer eventos adversos (RR 1,00; IC 95% 0,96–1,04). A omaveloxolona apresenta efeitos mínimos ou nulos sobre a destreza, velocidade da marcha ou atividades da vida diária. Conclusão: Com base nas evidências limitadas atuais de ensaios clínicos randomizados, o omaveloxolona parece oferecer benefício clínico mínimo para a função neurológica e atividades diárias na ataxia de Friedreich, havendo incertezas quanto ao risco de eventos adversos graves. Ensaios clínicos maiores e de longo prazo são necessários para definir melhor o papel do omaveloxolona no tratamento da ataxia de Friedreich.
O registro foi originalmente publicado em inglês. A versão em português foi traduzida com o apoio de inteligência artificial.
Abstract
Background: Friedreich ataxia (FA) is a progressive neurodegenerative disorder with significant morbidity and no established disease-modifying therapies. Omaveloxolone, a novel activator of the Nrf2 pathway, targets core disease mechanisms, yet prior evidence relies on non-randomized or early-phase studies. This systematic review aims to evaluate the efficacy and safety of omaveloxolone for individuals with FA based on evidence from randomized controlled trials (RCTs). Methods: We conducted a systematic review in accordance with the Cochrane Handbook and reported it following the PRISMA 2020. The protocol was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251115635). Eligible RCTs compared omaveloxolone versus placebo or standard care in genetically confirmed FA. Only RCTs evaluating the approved dose of omaveloxolone (150 mg/day) were considered for the primary analysis. We performed systematic searches across 7 databases and two clinical trial registers without language or date restrictions. Two review authors independently screened titles and abstracts, extracted data, assessed risk of bias using the Cochrane tool, and evaluated the certainty of evidence using the GRADE framework. Results: We identified three RCTs; however, only one multicenter, phase II, double-blind trial (103 participants aged 16–40 years) evaluated the marketed dose and reported complete 48-week results. Low-certainty evidence indicates that omaveloxolone provides little to no improvement in neurological severity (MD –2.40; 95% CI –4.24 to –0.56) and may increase the risk of serious adverse events (RR 1.75; 95% CI 0.43–6.75), while probably having little or no effect on the risk of any adverse events (RR 1.00; 95% CI 0.96–1.04). Omaveloxolone shows minimal to no effects on dexterity, gait speed, or activities of daily living. Conclusion: Based on the current limited evidence from RCTs, omaveloxolone appears to offer minimal clinical benefit for neurological function and daily activities in FA, with uncertainty surrounding the risk of serious adverse events. Larger, long-term trials are needed to better define the role of omaveloxolone in the management of Friedreich ataxia.
