Belimumabe para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e alto grau de atividade da doença apesar do uso da terapia padrão.

Relatório de Análise Crítica (RAC)

TECNOLOGIA: BELIMUMABE. INDICAÇÃO: Tratamento adjuvante de pacientes adultos (≥ 18 anos) com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e alto grau de atividade da doença apesar do uso da terapia padrão. INTRODUÇÃO: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica que se caracteriza pela inflamação microvascular, com geração de autoanticorpos, principalmente anticorpos antinucleares. Apesar de acometer pessoas de diferentes idades e sexos, mais de 90% dos novos pacientes com LES são mulheres em idade fértil. Por afetar múltiplos sistemas, os sintomas do LES variam amplamente, assim como seu curso e gravidade. Benlysta® (belimumabe), um anticorpo monoclonal IgG1λ totalmente humano, apresenta-se como tratamento adjuvante para pacientes adultos com LES ativo, que apresentam alto grau de atividade da doença e que estejam em uso de terapia padrão. [Texto transferido do documento submetido pelo PROPONENTE – 20252000257_PTC - Revisão Sistemática - páginas 15 e 24]. PERGUNTA ESTRUTURADA: PROPONENTE - P (população): Pacientes adultos (≥18 anos) com LES ativo e que estejam em uso de terapia padrão, como corticosteroides, antimaláricos, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e/ou outros imunossupressores. I (intervenção): Benlysta® (belimumabe) por via intravenosa (10 mg/kg/dose) (120 mg ou 400 mg) em associação ao tratamento padrão. C (comparadores): Tratamento padrão (corticosteroides, antimaláricos, AINEs e/ou imunossupressores). O (outcomes; desfechos): Taxa de resposta; atividade de doença, dano ao órgão, sintoma de fadiga, tempo até o primeiro flare/exacerbação; redução de corticoide; qualidade de vida relacionada à saúde, desfechos de segurança. Tipo de estudo: Revisões sistemáticas com ou sem meta-análise e ensaios clínicos randomizados (ECRs). PARECERISTAS - P (população): pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico com alto grau de atividade da doença apesar do uso de terapia padrão. I (intervenção): belimumabe + terapia padrão. C (comparadores): placebo + terapia padrão (espera-se que a terapia padrão seja antimaláricos, imunossupressor e/ou corticosteroide). O (desfecho): -Primários: ● Atividade da doença ● Danos aos órgãos● Eventos adversos graves -Secundários: ● Taxa de resposta ● Redução na dose de corticosteroides ● Qualidade de vida ● Quaisquer eventos adversos. S (desenhos de estudos): ensaios clínicos randomizados (ECR); na ausência destes, seriam considerados nesta sequência: ensaios clínicos não randomizados, coortes prospectivos e retrospectivos, caso-controle, estudos de braço único (observacionais ou experimentais). EFICÁCIA/EFETIVIDADE/SEGURANÇA: PROPONENTE - Foram incluídos 9 artigos, sendo quatro revisões sistemáticas com meta-análise e cinco ECRs. De uma forma geral, nas revisões sistemáticas com meta-análise, o uso de belimumabe associado a terapia padrão resultou em chance significativamente maior de atingir resposta clínica que o uso de placebo mais terapia padrão. O ECR BLISS-52 atingiu o desfecho primário de eficácia, demonstrando que o belimumabe associado a terapia padrão teve aproximadamente 83% mais chances de alcançar a taxa de resposta Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI-4) do que o placebo mais terapia padrão em 52 semanas. A resposta clínica e redução da atividade da doença também foram alcançados no ECR BLISS-76, no qual os pacientes com LES ativo foram acompanhados por 76 semanas. Em termos de segurança, belimumabe apresentou um perfil aceitável nos ECR e revisões sistemáticas avaliadas. Alguns estudos foram apresentados como evidências adicionais e belimumabe teve perfil de segurança considerado estável a longo prazo, sem novos sinais de segurança relevantes, e com progressão mínima do dano aos órgãos, o que pode ser considerado, hoje, como uma droga modificadora do curso da doença. [Texto transferido e adaptado do documento submetido pelo PROPONENTE –20252000257_PTC - Revisão Sistemática – página 4]. PARECERISTAS - Há evidências de certeza moderada a muito baixa, originadas de seis ECRs que comparam belimumabe versus placebo, associados à terapia padrão. Os resultados da revisão sistemática indicaram que: ● A estimativa pontual para o desfecho atividade da doença foi de um aumento de 28%, com intervalo de confiança compatível com aumento de 16% a 43% na proporção de pacientes com redução da atividade da doença, definida como uma diminuição de ≥ 4 pontos na escala SELENA-SLEDAI em relação ao baseline (RR 1,28; IC 95% 1,16 a 1,43). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual para o dano aos órgãos foi de um aumento de 10%, com intervalo de confiança compatível com aumento de 4% a 17% na proporção de pacientes sem danos aos órgãos, definido como pacientes sem novos flares 1A, 1B ou 2B de acordo com a escala BILAG (RR 1,10; IC 95% 1,04 a 1,17). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual para taxa de resposta foi de aumento de 28%, com intervalo de confiança compatível com aumento de 16% a 41% na proporção de pacientes que responderam ao tratamento [resposta ao tratamento definida como redução ≥ 4 pontos na escala SELENA-SLEDAI, nenhum novo flare BILAG A e não mais que um novo flare BILAG B, e sem piora (aumento 7,5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) (RR 1,29; IC 95% 1,11 a 1,50), com intervalo de confiança compatível com aumento de 11% a 50%. A certeza da evidência foi moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual para redução na dose de corticóides foi de aumento de 59% na proporção de pacientes que reduziram a dose de corticoides em pelo menos 50% para dose ≤ 7,5 mg/dia nas últimas 12 semanas de acompanhamento nos pacientes cuja dose era > 7,5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) (RR 1,59; IC 95% 1,17 a 2,15), com intervalo de confiança compatível com aumento de 17% a 2,15 vezes. A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual da qualidade de vida foi de uma diferença média de 2,29 pontos em comparação ao baseline, com intervalo de confiança compatível com aumento que pode variar de 1,11 a 3,48 pontos na FACIT-Fatigue (0 a 52 pontos, quanto maior melhor) para qualidade de vida. A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual da qualidade de vida foi de uma diferença média de 1,11 pontos em comparação ao baseline, com intervalo de confiança compatível com redução de 0,17 pontos a aumento de 2,05 pontos na SF-36-PCS (0 a 100 pontos, quanto maior melhor) para qualidade de vida. A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. ● A estimativa pontual para incidência de eventos adversos graves foi de redução de 16%, com intervalo de confiança compatível com redução de 34% a aumento de 7% na incidência de eventos adversos graves (RR 0,84; IC 95% 0,66 A 1,07). A certeza da evidência foi avaliada como muito baixa devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses, e à imprecisão dos resultados. ● A estimativa pontual para incidência de quaisquer eventos adversos foi de nenhum efeito, com intervalo de confiança compatível com redução de 3% a aumento de 2% na incidência de quaisquer eventos adversos (RR 1,00; IC 95% 0,97 a 1,02). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas, como alto risco de viés de atrito, viés de relato seletivo e outros vieses. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: ● A avaliação econômica apresentada pelo PROPONENTE teve como objetivo estimar a razão de custo-utilidade do belimumabe (Benlysta®), administrado por via intravenosa, como tratamento adjuvante em adultos com LES com alta atividade da doença, apesar do uso da terapia padrão. A análise foi conduzida sob a perspectiva da saúde suplementar, incluindo apenas custos diretos (aquisição e administração do medicamento). ● Foi utilizado um modelo de Markov com ciclos anuais e horizonte temporal de vida inteira. A efetividade foi expressa em anos de vida ajustados por qualidade (AVAQ), estimados por meio do instrumento SF-6D. Os valores de utilidade foram obtidos a partir de regressões aplicadas a dados dos estudos clínicos US LTE (BEL112233) e da coorte observacional Toronto Lupus Cohort. ● Segundo a análise do PROPONENTE, o uso da terapia adjuvante com belimumabe apresentou um maior custo com maior efetividade. Observou-se um aumento de cerca de 0,62 anos de vida com a necessidade de um investimento adicional de aproximadamente R$ 205 mil, o que gerou uma RCUI de R$ 331,4 mil por AVAQ. ● Os PARECERISTAS destacaram a fragilidade da base de evidências utilizada para estimar os parâmetros de efetividade a partir do segundo ano do modelo, fundamentada predominantemente em regressões provenientes de análises post-hoc de dois estudos observacionais. Essa abordagem metodológica introduz limitações importantes quanto à validade interna e à robustez das projeções de longo prazo. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: PROPONENTE - A análise do PROPONENTE mostrou que o impacto orçamentário incremental, considerando a introdução do belimumabe na perspectiva da saúde suplementar, foi de R$ 664.567.241 (média anual de R$ 132.913.448) em comparação ao cenário atual, considerando uma difusão do belimumabe de 10% a 30% e uma média populacional de 8.272 pacientes elegíveis por ano no período de 5 anos. PARECERISTAS - A reanálise efetuada neste relatório revelou que o impacto orçamentário incremental, considerando a introdução do belimumabe na perspectiva da saúde suplementar foi de R$ 2.799.804.310,34 (média anual de R$ 559.960.862,07) em comparação ao cenário atual, considerando uma difusão do belimumabe de 40% a 80% e uma média populacional de 11.160 no período de 5 anos. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: PROPONENTE - Algumas agências internacionais de ATS incoporaram o Benlysta® (belimumabe) com a indicação de tratamento adjuvante para pacientes com LES e alta atividade de doença em uso de terapia padrão. São exemplos o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) e o Scottish Medicines Consortium (SMC) (Tabela 18). (61,62) [Texto adaptado do documento submetido pelo PROPONENTE – 20252000257_PTC - Revisão Sistemática – página 86]. PARECERISTAS - As agências NICE (Inglaterra), SMC (Escócia) e HAS (França) incorporaram o medicamento sob condições específicas como acordo comercial. CDA-AMC (Canadá), Conitec (Brasil), PBS (Austrália) não recomendaram a incorporação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: PROPONENTE - A adição de belimumabe (Benlysta®) à terapia padrão representa uma opção terapêutica eficaz e segura para o tratamento de pacientes com LES com atividade de doença, de acordo com os achados das evidências científicas apresentadas. A evidência disponível é com base em estudos clínicos randomizados e metanálises. Evidências adicionais foram apresentadas incluindo estudos de extensão, análises agrupadas, análises de subgrupos e estudos observacionais de outros delineamentos. Assim, a incorporação de belimumabe traria benefícios importantes a este grupo de pacientes quando comparado ao tratamento padrão isolado, cobrindo uma necessidade médica atualmente não atendida no âmbito da saúde suplementar. [Texto transferido e adaptado do documento submetido pelo PROPONENTE –20252000257_PTC - Revisão Sistemática – página 4]. PARECERISTAS - Há evidências de certeza variando de muito baixa a moderada, provenientes de seis ensaios clínicos randomizados que compararam o belimumabe ao placebo. Os principais achados foram: ● Atividade da doença: belimumabe provavelmente aumenta em 28% a proporção de pacientes que reduzem a atividade da doença (RR 1,28; IC 95% 1,16 a 1,43). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. Danos aos órgãos: belimumabe provavelmente aumenta em 10% a proporção de pacientes sem danos aos órgãos (RR 1,10; IC 95% 1,04 a 1,17). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. ● Taxa de resposta: belimumabe provavelmente aumenta a taxa de resposta em 28% (RR 1,28; IC 95% 1,16 a 1,41). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. ● Redução na dose de corticóides: o Definida como redução em pelo menos 25% para dose ≤ 7,5 mg/dia nas últimas 12 semanas de acompanhamento nos pacientes cuja dose era > 7,5 mg/dia de prednisona (ou equivalente): belimumabe provavelmente aumenta em 29% a proporção de pacientes que reduzem a dose de corticoides (RR 1,29; IC 95% 1,11 a 1,50). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. o Definida como redução em pelo menos 50% para dose ≤ 7,5 mg/dia nas últimas 12 semanas de acompanhamento nos pacientes cuja dose era > 7,5 mg/dia de prednisona (ou equivalente): belimumabe provavelmente aumenta em 59% a proporção de pacientes que reduzem a dose de corticoides (RR 1,59; IC 95% 1,17 a 2,15). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. ● Qualidade de vida (FACIT-Fatigue (0 a 52, quanto maior melhor): belimumabe provavelmente aumenta discretamente o escore de qualidade de vida em 2,29 pontos (DM 2,29; IC 95% 1,11 a 3,48). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. ● Qualidade de vida (SF-36-PCS (0 a 100, quanto maior melhor): belimumabe provavelmente tem pouco ou nenhum efeito na qualidade de vida (DM 1,11; IC 95% -0,17 a 2,05). A certeza da evidência foi avaliada como moderada devido às limitações metodológicas. ● Eventos adversos graves: é incerto o efeito do belimumabe no risco de eventos adversos graves quando comparado ao placebo (RR 0,84, IC 95% 0,66 a 1,07). A certeza da evidência foi muito baixa devido às limitações metodológicas e à imprecisão. ● Parece não haver diferença no risco de quaisquer eventos adversos entre os dois grupos (RR 1,00; IC 95% 0,97 a 1,02). A certeza da evidência foi moderada devido às limitações metodológicas. De acordo com a avaliação econômica conduzida pelo PROPONENTE, o tratamento com belimumabe associado à terapia padrão apresentou um custo total de R$ 762.193,00, em comparação a R$ 557.039,19 para o tratamento padrão isolado. Esse acréscimo resultou em um ganho de 0,6189 AVAQs, com uma razão de custo-utilidade incremental estimada em R$ 331.469,50 por AVAQ ganho. Os PARECERISTAS identificaram limitações relevantes no modelo, destacando sua dependência de estimativas de efetividade obtidas a partir de análises post-hoc de estudos observacionais. Essa abordagem compromete a robustez metodológica e limita a generalização dos resultados projetados. A reanálise efetuada neste relatório revelou que o impacto orçamentário incremental, considerando a introdução do belimumabe na perspectiva da saúde suplementar foi de R$ 2.799.804.310,34 (média anual de R$ 559.960.862,07) em comparação ao cenário atual, considerando uma difusão do belimumabe de 40% a 80% e uma média populacional de 11.160 no período de 5 anos.