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Fremanezumabe para tratamento preventivo de enxaqueca
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Título
Fremanezumabe para tratamento preventivo de enxaqueca
Tipo de documento
Documentos da proposta de atualização do Rol
Descrição
Conjunto de documentos relacionados à proposta de atualização do Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde Suplementar no âmbito da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), elaborados no processo de análise pela Unidade de Análise Técnica (UAT), incluindo recomendação preliminar, relatório da COSAÚDE e documentos de apoio.
CP
158
UAT
158
Fonte
ANS
Ano de publicação
2025
Autoria
Referência (Vancouver)
Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). UAT 158. Fremanezumabe para tratamento preventivo de enxaqueca [Internet]. ANS; 2025. Disponível em: https://componentes-portal.ans.gov.br/link/ConsultaPublica/158
DOI
N/A
Identificador
2025ANS007
Observações
O registro foi originalmente publicado no idioma nativo em Português. As traduções foram geradas por inteligência artificial para o idioma Inglês.
Title
Fremanezumab for preventive treatment of migraine
Document Type
Documents related to the proposed update of the List of Procedures and Events in Supplementary Health
Description
Set of documents related to the proposed update of the List of Procedures and Events in Supplementary Health within the scope of the National Supplementary Health Agency (ANS), prepared during the analysis process by the Technical Analysis Unit (UAT), including preliminary recommendation, COSAÚDE report and supporting documents.
CP
158
UAT
158
Source
ANS
Year of publication
2025
Authorship
ANS
Reference (Vancouver)
National Supplementary Health Agency (ANS). UAT 158. Fremanezumab for preventive treatment of migraine [Internet]. ANS; 2025. Available at: https://componentes-portal.ans.gov.br/link/ConsultaPublica/158
DOI
N/A
Identifier
2025ANS007
Observations
The record was originally published in its native language, Portuguese. Translations were generated by artificial intelligence into English.
Parecer técnico-cientifico
N/A
Autoria do parecer técnico-cientifico
Gabriela Tannus Branco de Araújo | Helder Etto | Marcelo Cunio Fonseca
Avaliação Econômica em Saúde
Objetivo: Determinar a relação custo-efetividade da incorporação de Ajovy® (Fremanezumabe) no tratamento preventivo da enxaqueca. O tratamento profilático visa reduzir a frequência, duração e intensidade das crises de enxaqueca em indivíduos que já falharam em, pelo menos, três tratamentos orais anteriores. Perspectiva da análise: A perspectiva de análise é a do pagador do sistema privado – planos de saúde. Justificativa: Indivíduos que sofrem de enxaqueca que já experimentaram, anteriormente, ao menos três medicamentos orais diferentes e permanecem sem alternativa terapêutica eficiente. Além do impacto contínuo na saúde decorrente da enxaqueca, esses pacientes frequentemente utilizam recursos de saúde, incluindo visitas a prontos-socorros, consultas médicas, exames diagnósticos e internações hospitalares. Desde 2020, anticorpos monoclonais (MAbs) do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), como fremanezumabe, estão disponíveis e são atualmente recomendados para este grupo de pacientes, trazendo uma redução dos episódios de enxaqueca e, consequentemente, do consumo de recursos em saúde custeados pelos planos de saúde. Baseado nesta realidade, foi desenvolvido um estudo de custoefetividade. Métodos: Para oferecer evidências da efetividade do fremanezumabe fora do ambiente controlado dos ensaios clínicos, é fundamental empregar parâmetros de avaliação quantificáveis a partir de dados do mundo real. Tais parâmetros podem ser utilizados na formulação de políticas de gestão de cobertura e uso de medicamentos. Neste sentido, foi realizado um estudo de coorte retrospectivo e observacional para analisar a utilização de recursos de saúde por pacientes com enxaqueca antes e após o tratamento com fremanezumabe (McAllister et al. 2021). Este estudo, cujos resultados estão presentes na revisão sistemática incluída neste processo de submissão, oferece os dados e resultados necessários para fundamentar uma avaliação econômica. Resultados: De acordo com o modelo desenvolvido, a utilização de fremanezumabe como terapia profilática de crises de enxaqueca, em comparação com a ausência de tratamento preventivo, resulta na redução de 24 procedimentos por paciente, evita 697 6 crises de enxaqueca por paciente a um custo adicional de R$ 83.633,34 no horizonte temporal de cinco anos. Conclusões: O modelo pode demonstrar que a terapia profilática com fremanezumabe reduziu significativamente a frequência e a intensidade das enxaquecas, além de diminuir a utilização de recursos de saúde, resultando em uma melhora na qualidade de vida dos pacientes com enxaqueca. Ademais, a redução na utilização de recursos de saúde levou a uma diminuição significativa nas despesas associadas à hospitalização, pronto-socorro e consultas. Os resultados deste modelo podem ajudar na tomada de decisões clínicas e auxiliar na formulação de políticas de cobertura de medicamentos. Recomendações: Esses resultados reforçam a validade da inclusão de Ajovy® (fremanezumabe) na lista de medicamentos biológicos de cobertura obrigatória pela ANS para o tratamento preventivo da enxaqueca.
Autoria da avaliação econômica em saúde
Análise de Impacto Orçamentário
N/A
Autoria da análise de impacto orçamentário
Gabriela Tannus Branco de Araújo | Helder Etto | Marcelo Cunio Fonseca
Technical-scientific opinion
N/A
Authorship of the technical-scientific opinion
Gabriela Tannus Branco de Araújo | Helder Etto | Marcelo Cunio Fonseca
Health Economic Evaluation
Objective: To determine the cost-effectiveness of incorporating Ajovy® (Fremanezumab) in the preventive treatment of migraine. Prophylactic treatment aims to reduce the frequency, duration, and intensity of migraine attacks in individuals who have failed at least three previous oral treatments. Analysis perspective: The analysis perspective is that of the private healthcare payer – health plans. Justification: Individuals suffering from migraine who have previously tried at least three different oral medications and remain without an effective therapeutic alternative. In addition to the ongoing health impact of migraine, these patients frequently utilize healthcare resources, including emergency room visits, medical consultations, diagnostic tests, and hospitalizations. Since 2020, calcitonin gene-related peptide (CGRP) monoclonal antibodies (MAbs), such as fremanezumab, have been available and are currently recommended for this patient group, leading to a reduction in migraine episodes and, consequently, in the consumption of healthcare resources covered by health insurance plans. Based on this reality, a cost-effectiveness study was developed. Methods: To provide evidence of the effectiveness of fremanezumab outside the controlled environment of clinical trials, it is essential to employ quantifiable evaluation parameters from real-world data. Such parameters can be used in the formulation of policies for managing coverage and medication use. In this sense, a retrospective and observational cohort study was conducted to analyze the use of healthcare resources by migraine patients before and after treatment with fremanezumab (McAllister et al. 2021). This study, whose results are present in the systematic review included in this submission process, offers the data and results necessary to support an economic evaluation. Results: According to the developed model, the use of fremanezumab as prophylactic therapy for migraine attacks, compared to the absence of preventive treatment, results in a reduction of 24 procedures per patient, avoids 697 migraine attacks per patient at an additional cost of R$ 83,633.34 over a five-year period. Conclusions: The model can demonstrate that prophylactic therapy with fremanezumab significantly reduced the frequency and intensity of migraines, in addition to decreasing the use of healthcare resources, resulting in an improvement in the quality of life of migraine patients. Furthermore, the reduction in the use of healthcare resources led to a significant decrease in expenses associated with hospitalization, emergency room visits, and consultations. The results of this model can help in clinical decision-making and assist in the formulation of drug coverage policies. Recommendations: These results reinforce the validity of including Ajovy® (fremanezumab) in the list of biological medications with mandatory coverage by the ANS (Brazilian National Agency for Supplementary Health) for the preventive treatment of migraine.
Authorship of the health economic evaluation
Budget Impact Analysis
N/A
Authorship of the budget impact analysis
Gabriela Tannus Branco de Araújo | Helder Etto | Marcelo Cunio Fonseca
Recomendação preliminar da ANS
Desfavorável
Motivação para a recomendação preliminar
A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança de fremanezumabe para o tratamento preventivo de enxaqueca foi baseada em um ensaio clínico randomizado (FOCUS), duplo-cego, controlado por placebo, que apresentou baixo risco de viés com certeza da evidência moderada para todos os desfechos avaliados. Fremanezumabe demonstrou superioridade em relação ao placebo no que se refere aos desfechos de eficácia, incluindo redução de dias com enxaqueca, taxa de resposta, melhorias em escores de incapacidade (MIDAS) e qualidade de vida (MSQOL). O estudo indicou baixas taxas de descontinuação de fremanezumabe. Contudo, deve-se considerar não apenas o curto tempo de seguimento do estudo (12 semanas), como a carência de estudos que realizem comparações entre fremanezumabe e as terapias usuais para o tratamento profilático da enxaqueca crônica ou episódica. Ademais, durante a reunião técnica da Cosaúde, foram apontadas preocupações relativas à frequência de eventos adversos cardiovasculares. Em relação à avaliação econômica, a tecnologia apresentou razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 3.421,77 por procedimento evitado e de R$ 119,96 por crise de enxaqueca evitada. Entretanto, trata-se de modelo de custo-efetividade não convencional do tipo "custo por consequência". O recálculo do impacto orçamentário estimou um incremento aproximado de R$ 4,3 bilhões a partir da inclusão da tecnologia ao rol. O valor está relacionado principalmente à estimativa de população elegível, próximo a 400 mil pacientes por ano. Ocorre que a estimativa de população-alvo da agência é cerca de 18 vezes superior à estimada pelo proponente, constituindo se no principal ponto de incerteza em relação à tecnologia. Enquanto o proponente utilizou parâmetro de prevalência de enxaqueca de 0,7% usando como fonte uma base de dados de uma empresa que oferece clube de benefícios, o parecerista utilizou 10,5% com base em estudo epidemiológico robusto. Espera-se que a etapa de participação social ampliada contribua com subsídios para o esclarecimento das questões de segurança e de dimensionamento da população-alvo acima apontadas.
Recomendação final
Desfavorável
Motivação para a recomendação final
A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança de fremanezumabe para o tratamento preventivo de enxaqueca foi baseada em um ensaio clínico randomizado (FOCUS), duplo-cego, controlado por placebo, que apresentou baixo risco de viés com certeza da evidência moderada para todos os desfechos avaliados. Fremanezumabe demonstrou superioridade em relação ao placebo no que se refere aos desfechos de eficácia, incluindo redução de dias com enxaqueca, taxa de resposta, melhorias em escores de incapacidade (MIDAS) e qualidade de vida (MSQOL). Contudo, deve-se considerar não apenas o curto tempo de seguimento do estudo (12 semanas), como a carência de estudos que realizem comparações entre fremanezumabe e as terapias usuais para o tratamento profilático da enxaqueca crônica ou episódica. Ademais, o mecanismo de ação do fremanezumabe levanta algumas preocupações quanto à segurança em pacientes com risco cardiovascular aumentado. Em relação à avaliação econômica, a tecnologia apresentou razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$3.421,77 por procedimento evitado e de R$119,96 por crise de enxaqueca evitada. Entretanto, trata-se de modelo de custo-efetividade não convencional do tipo "custo por consequência". O recálculo do impacto orçamentário estimou um incremento médio anual de aproximadamente R$4,3 bilhões a partir da inclusão da tecnologia ao rol, considerando uma difusão de 20% a 60% em 5 anos. O valor está relacionado principalmente à estimativa de população elegível, próximo a 400 mil pacientes por ano. A participação social não trouxe elementos que alterassem as conclusões sobre a eficácia e segurança da tecnologia e tampouco outros parâmetros objetivos que pudessem redefinir a população alvo.
Relatório COSAÚDE
Relatório Preliminar da COSAÚDE – Fremanezumabe para o tratamento preventivo de enxaqueca em adultos com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês, refratários a três tratamentos prévios. (UAT 158) No dia 25 de junho de 2025, na 41ª reunião técnica da Comissão de Atualização do Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde Suplementar – COSAÚDE, foi realizada a discussão sobre a proposta de atualização do Rol para o Fremanezumabe para o tratamento preventivo de enxaqueca em adultos com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês, refratários a três tratamentos prévios. A reunião foi realizada em cumprimento ao disposto no art. 10-D, parágrafo 3º, da Lei 9.656/1998, incluído pela Lei 14.307/2022, e o conteúdo integral da reunião está disponível em www.gov.br/ans e no canal oficial da ANS no YouTube (ANS Reguladora). Foi realizada a apresentação da proposta de atualização do Rol pelo seu proponente Teva Farmacêutica LTDA seguida da apresentação de contrapontos por representantes da Confederação Nacional das Cooperativas Médicas (UNIMED DO BRASIL) e Federação Nacional das Empresas de Seguros Privados, de Capitalização e de Previdência Complementar Aberta (FENASEG/FENASAUDE). Ao final, a ANS apresentou o Relatório de Análise Crítica sobre a proposta. Após as apresentações, foi realizada discussão que abordou aspectos relacionados às evidências científicas sobre eficácia, efetividade e segurança da tecnologia, a avaliação econômica de benefícios e custos em comparação às coberturas já previstas no Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde, bem como a análise de impacto financeiro da ampliação da cobertura no âmbito da saúde suplementar. Registro de manifestações de membros integrantes da COSAÚDE: Após a discussão, os membros integrantes da COSAÚDE se manifestaram quanto à incorporação da tecnologia no Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde como segue: • Sindicato Nacional das Empresas de Medicina de Grupo (SINAMGE/ABRAMGE) - existem grandes incertezas quanto a população alvo total e a avaliação de impacto econômico decorrente, com números completamente divergentes chegando a 21,7 BILHOES em 5 anos no RAC da ANS; com as informações oficiais disponíveis no momento, somos desfavoráveis a incorporação; • A União Nacional das Instituições de Autogestão em Saúde (UNIDAS) discorda da incorporação do Fremanezumabe no tratamento preventivo de enxaqueca em adultos refratários a três tratamentos prévios, nesse momento. Só existe um ECR (estudo FOCUS) que comparou o medicamento a placebo e apresentou algumas limitações metodológicas importantes. Existem preocupações a respeito da segurança, sendo que mais estudos são necessários para elucidar os riscos a longo prazo, especialmente no que diz respeito ao sistema cardiovascular. Os resultados apresentados pelo proponente estão descolados do ensaio FOCUS, os benefícios clínicos além do período do estudo pivotal estão pressupostos. O IO é 1 muito elevado e pode estar subestimado. Serão necessários estudos adicionais, assim como será imprescindível uma redução significativa do preço; • A Confederação Nacional das Cooperativas Médicas (UNIMED DO BRASIL) posiciona-se desfavoravelmente à incorporação de fremanezumabe para pacientes com enxaqueca no rol da ANS, tendo em vista a evidencia advinda de um único ECR contra placebo e de curta duração e ao fato de que, se incorporado o medicamento nas bases do preço máximo de venda autorizado no país, carreará um impacto orçamentário insuportável ao Sistema de Saúde Suplementar; • A Associação Médica Brasileira (AMB) endossa a posição da Academia Brasileira de Neurologia ABN e é favorável à incorporação da tecnologia UAT 158; • Confederação Nacional da Indústria (CNI): Considerando que a evidência apresentada tem qualidade de moderada a alta para profilaxia da enxaqueca na população com ≥ três falhas terapêuticas; que a RCEI apresenta valores indicando que o uso da tecnologia se enquadra no cenário de maior efetividade e menor custo em relação aos comparadores e que o IOI (com parâmetros utilizados) é aceitável, ainda que com incertezas consideráveis. Sugere-se a incorporação do fremanezumabe para a profilaxia de enxaqueca, atendendo a uma lacuna assistencial a essa população específica; • Núcleo de Defesa do Consumidor da Defensoria Pública do RJ (NUDECON/RJ), Conselho Federal de Fisioterapia e Terapia Ocupacional (COFFITO), Conselho Federal de Psicologia (CFP), Conselho Federal de Enfermagem (COFEN) e Central Única dos Trabalhadores (CUT) são favoráveis a incorporação da UAT 158 – Fremanezumabe para tratamento preventivo de enxaqueca em adultos refratários a três tratamentos prévios; • Federação Nacional das Empresas de Seguros Privados, de Capitalização e de Previdência Complementar Aberta (FENASEG/FENASAUDE) acompanha a Unimed do Brasil e não recomenda a incorporação de tecnologia tendo em vista as incertezas a longo prazo de segurança e eficácia e do elevadissimo impacto orçamentário estimado; • Sindicato Nacional das Empresas de Odontologia de Grupo (SINOG) - acompanhamos manifestação desfavorável a incorporação da Unimed do Brasil, Fenasaúde e Abramge; • A Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE) endossa a posição da Academia Brasileira de Neurologia (ABN), favorável à incorporação da UAT 158 – Fremanezumabe; • A Federação Brasileira de Hospitais (FBH) acata a posição da Academia Brasileira de Neurologia e é favorável à incorporaçãoda tecnologia UAT 158; • Conselho Nacional de Saúde (CNS) endossa a posição da AMB e ABN sendo favorável a incorporação de fremanezumabe para a profilaxia de enxaqueca; • Confederação das Santas Casas de Misericórdia, Hospitais e Entidades Filantrópicas (CMB) segue com parecer desfavorável pelas incertezas ao longo e prazo; • A Biored Brasil endossa a posição da Academia Brasileira de Neurologia (ABN), da Associação Médica Brasileira (AMB) e do Conselho Nacional de Saúde (CNS), 2 sendo favorável à incorporação do Fremanezumabe (UAT 158) para a profilaxia da enxaqueca.
Relatório de Análise Crítica (RAC)
TECNOLOGIA: Fremanezumabe. INDICAÇÃO: Tratamento preventivo de enxaqueca crônica ou episódica com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês e refratários a três tratamentos prévios. INTRODUÇÃO: A enxaqueca é uma condição neurológica primária caracterizada por episódios recorrentes de dor de cabeça unilateral ou bilateral, pulsátil, de intensidade moderada a grave, frequentemente agravada por atividade física rotineira e associada a sintomas como náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia. A fisiopatologia da enxaqueca é complexa e envolve mecanismos neurovasculares e neuroinflamatórios, além de alterações na excitabilidade cortical e sensibilização central, o que contribui para a cronicidade e refratariedade ao tratamento em alguns casos. A classificação atual proposta pela International Headache Society (IHS) divide a enxaqueca em episódica e crônica. A forma episódica é definida pela ocorrência de menos de 15 dias de cefaleia por mês, enquanto a forma crônica caracteriza-se pela presença de cefaleia em 15 ou mais dias por mês, por pelo menos três meses consecutivos, sendo que, em pelo menos oito desses dias, a cefaleia apresenta características típicas da enxaqueca. A transição da forma episódica para a crônica, fenômeno conhecido como cronificação, pode ocorrer em decorrência de fatores como uso excessivo de medicamentos analgésicos, obesidade, transtornos psiquiátricos e exposição prolongada a fatores desencadeantes. PERGUNTA ESTRUTURADA: PROPONENTE - Em pacientes com enxaqueca crônica ou com enxaqueca episódica o uso de fremanezumabe é eficaz na diminuição do número de dias de dor de cabeça e enxaqueca? PARECERISTA - O uso do fremanezumabe é eficaz/efetivo e seguro para pacientes com enxaqueca crônica ou episódica com pelo menos quatro dias de enxaqueca por mês e refratários a três tratamentos prévios quando comparado à terapia usual? EFICÁCIA/EFETIVIDADE/SEGURANÇA: PROPONENTE - Nesta revisão sistemática focada em fremanezumabe, examinamos três revisões sistemáticas seguidas de metanálises (Deng et al, Sevivas et al e Haghdoost et al) que, apesar de não serem específicas para fremanezumabe, o analisavam. Estas revisões consideradas as limitações de cada um dos estudos incluídos nelas, as variações nas populações estudadas (incluindo aquelas com enxaquecas episódicas e crônicas) e que as drogas foram comparadas contra placebo, demonstraram que todos os anticorpos monoclonais CGRP diminuíram a média mensal de dias de enxaqueca e dias de dor de cabeça e exibiram maiores taxas de redução de pelo menos 50%,75% e 100% nos dias mensais de enxaqueca em comparação ao placebo. Já entre os estudos randomizados, controlados, específicos do fremanezumabe avaliados, demonstraram que fremanezumabe administrado mensal ou trimestralmente é seguro e apresenta boa eficácia clínica, reduzindo significativamente a frequência de enxaquecas mensais. PARECERISTA - Na análise dos PARECERISTAS foi incluído um ensaio clínico (baixo risco de viés). Redução dos Dias de Enxaqueca Mensal: No estudo FOCUS, o fremanezumabe demonstrou superioridade em relação ao placebo, com redução média de 4,9 dias (mensal) e 4,6 dias (trimestral) na enxaqueca episódica, comparado a 2,5 dias no grupo placebo. Na enxaqueca crônica, observou-se redução de 5,0 dias (mensal) e 4,9 dias (trimestral), versus 2,7 dias no placebo (certeza da evidência moderada). Taxa de Resposta de 50% No estudo FOCUS, tanto o fremanezumabe mensal quanto trimestral alcançaram taxa de resposta de 34%, significativamente superior ao placebo (9%) (certeza da evidência moderada). Incidência de Eventos Adversos Graves No estudo FOCUS, a incidência de eventos adversos foi de 54,7% (trimestral), 45,3% (mensal) e 48,4% (placebo), com baixas taxas de descontinuação (0,4% trimestral, 1,4% mensal, 1,1% placebo) (certeza da evidência moderada). Alteração no Escore MIDAS: O estudo FOCUS avaliou este desfecho, demonstrando melhorias significativas com fremanezumabe em comparação ao placebo. O regime mensal apresentou redução média de 24,7 pontos (EP: 3,2) e o trimestral de 19,7 pontos (EP: 3,3), versus 7,0 pontos (EP: 3,2) no placebo (p<0,0001 e p=0,0002, respectivamente) (certeza da evidência moderada). Qualidade de Vida (MSQOL) O estudo FOCUS, com melhorias significativas em ambos os regimes de fremanezumabe. O regime mensal apresentou aumento médio de 17,5 pontos (EP: 1,5) e o trimestral de 15,7 pontos (EP: 1,5), comparado a 6,9 pontos (EP: 1,5) no placebo (p<0,0001 para ambas comparações) (certeza da evidência moderada). Melhoria nos Sintomas Associados: O estudo FOCUS demonstrou reduções significativas nos sintomas associados com fremanezumabe. Para náusea/vômito, observou-se redução média de 2,6 pontos (mensal) e 2,5 pontos (trimestral), versus 0,5 pontos no placebo (p<0,0001). Para fotofobia e 9 fonofobia, a redução foi de 3,1 pontos no regime mensal. Intensidade da Dor: Este desfecho não foi avaliado em nenhum dos estudos incluídos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O PROPONENTE conduziu uma análise econômica na qual comparou pacientes antes e após a profilaxia para enxaqueca com fremanezumabe, baseada em um modelo do tipo árvore de decisão. Foram incluídos custos com fremanezumabe, visitas ao pronto socorro, consultas e internações. A análise indicou uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 3.421,77/procedimento evitado e R$ 119,96/crise de enxaqueca evitada. O modelo econômico proposto apresenta falhas conceituais, sendo uma análise de custo-efetividade não convencional que pode ser classificada como uma análise do tipo custo por consequência. A população considerada na análise não está alinhada com a população descrita no FormRol. Além disso, os dados que alimentam o modelo são oriundos de estudo com limitações importantes e os desfechos considerados na análise são divergentes dos avaliados nos ensaios clínicos. A mensuração dos desfechos agrega incerteza e a análise de custos apresenta inconsistências e falta de transparência. Não há justificativa para a escolha do horizonte de 60 meses. Os PARECERISTAS consideram que a análise apresentada possui limitações metodológicas que comprometem sua validade e aplicabilidade no contexto da ANS. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: PROPONENTE - A análise apresentada pelo PROPONENTE estimou um impacto orçamentário incremental em cinco anos de R$ 70.991.604,88, com média anual de R$ 14.198.320,98. A população total em 5 anos foi estimada em 109.337. Adotou-se uma difusão de 20% no primeiro ano, com incremento anual de 10%, resultando em 60% no quinto ano. PARECERISTA - A análise de impacto orçamentário foi refeita. Estimou-se um impacto orçamentário incremental em cinco anos de R$ 21.656.092.651,21, e uma média anual de R$ 4.331.218.530,24 A população total em 5 anos foi estimada em 1.979.891. Adotou-se a mesma difusão do PROPONENTE. O impacto orçamentário incremental apresentado pelo PROPONENTE está subestimado e reflete erros e inconsistências com relação à estimativa da população elegível e dos custos empregados. Principalmente, a prevalência de enxaqueca usada pelo PROPONENTE está subestimada. Os ajustes conduzidos pelo PARECERISTA resultaram em um impacto orçamentário incremental significativamente superior ao do PROPONENTE. A diferença, apesar de expressiva, se justifica em função da utilização de estimativa de prevalência diagnosticada de enxaqueca bem fundamentada na literatura e do ajuste do preço do fremanezumabe para inclusão de impostos (PF+ICMS18%), o que não havia sido considerado pelo PROPONENTE. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: PROPONENTE - NICE: Fremanezumabe é recomendado como uma opção para prevenir a enxaqueca em adultos, somente se: a. paciente têm 4 ou mais dias de enxaqueca por mês b. pelo menos 3 tratamentos medicamentosos preventivos falharam e c. a empresa fornecer acordo comercial. CDA: Fremanezumabe é recomendado como uma opção para prevenir a enxaqueca em adultos, somente se: a. paciente têm 4 ou mais dias de enxaqueca por mês b. a empresa reduzir o preço SMC: Fremanezumabe é recomendado como uma opção para prevenir a enxaqueca em adultos, somente se paciente têm 3 ou mais dias de enxaqueca por mês. PARECERISTA - CDA: O CADTH recomenda que o fremanezumabe seja reembolsado por planos de saúde públicos para a prevenção de enxaquecas episódicas e crônicas, sob certas condições. Condições: O preço deve ser reduzido entre 61% e 71% para ser considerado custo-efetivo. A cobertura é restrita a adultos que não responderam a pelo menos dois medicamentos orais para enxaqueca CONITEC: Tecnologia não avaliada; NICE: O NICE recomendou o fremanezumabe como uma opção para a prevenção de enxaquecas em adultos, sob as seguintes condições: Indicação: O tratamento é recomendado para adultos que tenham 4 ou mais dias de enxaqueca por mês e que tenham falhado em pelo menos 3 tratamentos preventivos anteriores. Interrupção do Tratamento: O tratamento deve ser interrompido após 12 semanas se não houver uma redução significativa na frequência das enxaquecas: Para enxaquecas episódicas: redução de 50%. Para enxaquecas crônicas: redução de 30% PBS: O fremanezumabe foi recomendado para o tratamento de pacientes com enxaqueca episódica de alta frequência (HFEM) e para enxaqueca crônica que apresentaram inadequação, intolerância ou contraindicações a pelo menos três medicamentos profiláticos de enxaqueca. SMC:Fremanezumabe (Ajovy®) é aceito para uso restrito no NHSScotland. Indicação em revisão: Para profilaxia de enxaqueca em adultos que têm pelo menos quatro dias de enxaqueca por mês. Restrição SMC: para o tratamento de pacientes com enxaqueca crônica e episódica que tiveram falha anterior em três ou mais tratamentos preventivos de enxaqueca. CONSIDERAÇÕES FINAIS: PROPONENTE - Os estudos apresentados neste documento mostram justamente que o medicamento fremanezumabe, um representante desta classe de medicamentos, anticorpos monoclonais que bloqueiam a função CGRP, pode ser um importante aliado no tratamento da enxaqueca e redução do impacto socioeconômico provocado pela enxaqueca no Brasil. PARECERISTA - O fremanezumabe se mostrou superior ao tratamento restrito às crises em pacientes refratários. Entretanto, há carência de estudos que comparem a profilaxia com o fremanezumabe com possíveis alternativas para a profilaxia da enxaqueca crônica ou episódica refratária a três tratamentos. Na medida em que existem diversas opções de tratamento, a refratariedade a três tratamentos prévios não esgota todas as possibilidades de tratamento preventivo.
Autoria RAC
Preliminary Recommendation from ANS (Brazilian National Agency for Supplementary Health)
Unfavorable
Motivation for the preliminary recommendation
The currently available evidence on the efficacy and safety of fremanezumab for the preventive treatment of migraine is based on a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (FOCUS) that presented a low risk of bias with moderate certainty of evidence for all outcomes assessed. Fremanezumab demonstrated superiority over placebo with respect to efficacy outcomes, including reduction in migraine days, response rate, improvements in disability scores (MIDAS) and quality of life (MSQOL). The study indicated low discontinuation rates of fremanezumab. However, one should consider not only the short follow-up time of the study (12 weeks), but also the lack of studies comparing fremanezumab with usual therapies for the prophylactic treatment of chronic or episodic migraine. Furthermore, during the Cosaúde technical meeting, concerns were raised regarding the frequency of cardiovascular adverse events. Regarding the economic evaluation, the technology presented an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of R$ 3,421.77 per procedure avoided and R$ 119.96 per migraine attack avoided. However, this is a non-conventional cost-effectiveness model of the "cost-per-consequence" type. The recalculation of the budgetary impact estimated an approximate increase of R$ 4.3 billion from the inclusion of the technology in the list. This value is mainly related to the estimated eligible population, close to 400,000 patients per year. However, the agency's target population estimate is about 18 times higher than that estimated by the proponent, constituting the main point of uncertainty regarding the technology. While the proponent used a migraine prevalence parameter of 0.7% using data from a company that offers a benefits club, the reviewer used 10.5% based on a robust epidemiological study. It is expected that the expanded social participation phase will contribute to clarifying the security issues and determining the target population size mentioned above.
Final Recommendation
Unfavorable
Motivation for the final recommendation
The currently available evidence on the efficacy and safety of fremanezumab for the preventive treatment of migraine is based on a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (FOCUS) that presented a low risk of bias with moderate certainty of evidence for all outcomes assessed. Fremanezumab demonstrated superiority over placebo with respect to efficacy outcomes, including reduction in migraine days, response rate, improvements in disability scores (MIDAS), and quality of life (MSQOL). However, one should consider not only the short follow-up time of the study (12 weeks), but also the lack of studies comparing fremanezumab with usual therapies for the prophylactic treatment of chronic or episodic migraine. Furthermore, the mechanism of action of fremanezumab raises some safety concerns in patients with increased cardiovascular risk. Regarding the economic evaluation, the technology presented an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of R$3,421.77 per procedure avoided and R$119.96 per migraine attack avoided. However, this is a non-conventional cost-effectiveness model of the "cost-per-consequence" type. The recalculation of the budgetary impact estimated an average annual increase of approximately R$4.3 billion from the inclusion of the technology in the list, considering a diffusion of 20% to 60% in 5 years. This value is mainly related to the estimated eligible population, close to 400,000 patients per year. Public participation did not provide elements that altered the conclusions about the efficacy and safety of the technology, nor other objective parameters that could redefine the target population.
COSAÚDE Report
Preliminary Report from COSAÚDE – Fremanezumab for the preventive treatment of migraine in adults with at least 4 migraine days per month, refractory to three previous treatments. (UAT 158) On June 25, 2025, at the 41st technical meeting of the Commission for Updating the List of Procedures and Events in Supplementary Health – COSAÚDE, a discussion was held on the proposal to update the List for Fremanezumab for the preventive treatment of migraine in adults with at least 4 migraine days per month, refractory to three previous treatments. The meeting was held in compliance with the provisions of article 10-D, paragraph 3, of Law 9.656/1998, included by Law 14.307/2022, and the full content of the meeting is available at www.gov.br/ans and on the official ANS YouTube channel (ANS Reguladora). The proposal to update the List of Procedures and Events in Health was presented by its proponent, Teva Farmacêutica LTDA, followed by counter-arguments presented by representatives of the National Confederation of Medical Cooperatives (UNIMED DO BRASIL) and the National Federation of Private Insurance, Capitalization and Open Supplementary Pension Companies (FENASEG/FENASAUDE). Finally, the ANS (National Agency for Supplementary Health) presented its Critical Analysis Report on the proposal. After the presentations, a discussion was held addressing aspects related to scientific evidence on the efficacy, effectiveness, and safety of the technology, the economic evaluation of benefits and costs compared to the coverages already provided for in the List of Procedures and Events in Health, as well as the analysis of the financial impact of expanding coverage within the supplementary health sector. Statements from COSAÚDE members: After the discussion, the members of COSAÚDE expressed their opinions regarding the incorporation of the technology into the List of Procedures and Health Events as follows: • National Union of Group Medicine Companies (SINAMGE/ABRAMGE) - there are great uncertainties regarding the total target population and the assessment of the resulting economic impact, with completely divergent numbers reaching 21.7 BILLION in 5 years in the ANS RAC; with the official information available at the moment, we are against the incorporation; • The National Union of Self-Managed Health Institutions (UNIDAS) disagrees with the incorporation of Fremanezumab in the preventive treatment of migraine in adults refractory to three previous treatments, at this time. There is only one RCT (FOCUS study) that compared the drug to placebo and presented some important methodological limitations. There are safety concerns, and further studies are needed to elucidate long-term risks, especially regarding the cardiovascular system. The results presented by the proponent are detached from the FOCUS trial, and clinical benefits beyond the pivotal study period are assumed. The IO is very high and may be underestimated. Additional studies will be necessary, as will a significant price reduction; • The National Confederation of Medical Cooperatives (UNIMED DO BRASIL) opposes the inclusion of fremanezumab for migraine patients in the ANS list, considering the evidence from a single short-term placebo-controlled RCT and the fact that, if the drug is included at the maximum authorized selling price in the country, it will impose an unbearable budgetary impact on the Supplementary Health System; • The Brazilian Medical Association (AMB) endorses the position of the Brazilian Academy of Neurology (ABN) and is in favor of incorporating UAT 158 technology; • National Confederation of Industry (CNI): Considering that the evidence presented is of moderate to high quality for migraine prophylaxis in the population with ≥ three treatment failures; that the ICER presents values indicating that the use of the technology fits within the scenario of greater effectiveness and lower cost in relation to comparators and that the IOI (with the parameters used) is acceptable, even with considerable uncertainties. It is suggested that fremanezumab be incorporated for migraine prophylaxis, addressing a care gap for this specific population; • The Consumer Protection Center of the Public Defender's Office of Rio de Janeiro (NUDECON/RJ), the Federal Council of Physiotherapy and Occupational Therapy (COFFITO), the Federal Council of Psychology (CFP), the Federal Council of Nursing (COFEN), and the Unified Workers' Central (CUT) are in favor of incorporating UAT 158 – Fremanezumab for the preventive treatment of migraines in adults refractory to three previous treatments; • The National Federation of Private Insurance, Capitalization and Open Supplementary Pension Companies (FENASEG/FENASAUDE) agrees with Unimed do Brasil and does not recommend the incorporation of the technology given the long-term uncertainties regarding safety and efficacy and the very high estimated budgetary impact; • The National Union of Group Dentistry Companies(SINOG) - we support the unfavorable opinion regarding the incorporation of Unimed do Brasil, Fenasaúde and Abramge; • The Brazilian Association of Lymphoma and Leukemia (ABRALE) endorses the position of the Brazilian Academy of Neurology (ABN), which is favorable to the incorporation of UAT 158 – Fremanezumab; • The Brazilian Federation of Hospitals (FBH) accepts the position of the Brazilian Academy of Neurology and is favorable to the incorporation of UAT 158 technology; • The National Health Council (CNS) endorses the position of the AMB and ABN, being favorable to the incorporation of fremanezumab for migraine prophylaxis; • The Confederation of Holy Houses of Mercy, Hospitals and Philanthropic Entities (CMB) maintains its unfavorable opinion due to long-term uncertainties; • Biored Brasil endorses the position of the Brazilian Academy of Neurology (ABN), the Brazilian Medical Association (AMB), and the National Health Council (CNS), 2 being in favor of the incorporation of Fremanezumab (UAT 158) for migraine prophylaxis.
Critical Analysis Report (RAC)
TECHNOLOGY: Fremanezumab. INDICATION: Preventive treatment of chronic or episodic migraine with at least 4 migraine days per month and refractory to three previous treatments. INTRODUCTION: Migraine is a primary neurological condition characterized by recurrent episodes of unilateral or bilateral, throbbing headache of moderate to severe intensity, frequently aggravated by routine physical activity and associated with symptoms such as nausea, vomiting, photophobia, and phonophobia. The pathophysiology of migraine is complex and involves neurovascular and neuroinflammatory mechanisms, as well as alterations in cortical excitability and central sensitization, which contributes to chronicity and refractoriness to treatment in some cases. The current classification proposed by the International Headache Society (IHS) divides migraine into episodic and chronic. Episodic migraine is defined by fewer than 15 headache days per month, while chronic migraine is characterized by headaches on 15 or more days per month for at least three consecutive months, with at least eight of those days exhibiting typical migraine characteristics. The transition from episodic to chronic migraine, a phenomenon known as chronicity, can occur due to factors such as excessive use of analgesic medications, obesity, psychiatric disorders, and prolonged exposure to triggering factors. STRUCTURED QUESTION: PROPONENT - In patients with chronic or episodic migraine, is the use of fremanezumab effective in reducing the number of headache and migraine days? REVIEWER - Is the use of fremanezumab effective and safe for patients with chronic or episodic migraine with at least four migraine days per month and refractory to three previous treatments when compared to usual therapy? EFFICACY/EFFECTIVENESS/SAFETY: PROPONENT - In this systematic review focused on fremanezumab, we examined three systematic reviews followed by meta-analyses (Deng et al, Sevivas et al and Haghdoost et al) which, although not specific to fremanezumab, analyzed it. These reviews, considering the limitations of each of the included studies, the variations in the studied populations (including those with episodic and chronic migraines), and that the drugs were compared against placebo, demonstrated that all CGRP monoclonal antibodies decreased the average monthly number of migraine days and headache days and exhibited greater reduction rates of at least 50%, 75%, and 100% in monthly migraine days compared to placebo. Among the randomized, controlled, fremanezumab-specific studies evaluated, it was demonstrated that fremanezumab administered monthly or quarterly is safe and shows good clinical efficacy, significantly reducing the frequency of monthly migraines. REVIEWER - In the REVIEWER analysis, one clinical trial was included (low risk of bias). Reduction in Monthly Migraine Days: In the FOCUS study, fremanezumab demonstrated superiority over placebo, with an average reduction of 4.9 days (monthly) and 4.6 days (quarterly) in episodic migraine, compared to 2.5 days in the placebo group. In chronic migraine, a reduction of 5.0 days (monthly) and 4.9 days (quarterly) was observed, versus 2.7 days in placebo (moderate certainty of evidence). Response Rate of 50%: In the FOCUS study, both monthly and quarterly fremanezumab achieved a response rate of 34%, significantly higher than placebo (9%) (moderate certainty of evidence). Incidence of Serious Adverse Events: In the FOCUS study, the incidence of adverse events was 54.7% (quarterly), 45.3% (monthly), and 48.4% (placebo), with low discontinuation rates (0.4% quarterly, 1.4% monthly, 1.1% placebo) (moderate certainty of evidence). Change in MIDAS Score: The FOCUS study assessed this outcome, demonstrating significant improvements with fremanezumab compared to placebo. The monthly regimen showed a mean reduction of 24.7 points (SE: 3.2) and the quarterly regimen of 19.7 points (SE: 3.3), versus 7.0 points (SE: 3.2) in placebo (p<0.0001 and p=0.0002, respectively) (moderate certainty of evidence). Quality of Life (MSQOL): The FOCUS study showed significant improvements in both fremanezumab regimens. The monthly regimen showed an average increase of 17.5 points (SE: 1.5) and the quarterly regimen of 15.7 points (SE: 1.5), compared to 6.9 points (SE: 1.5) in the placebo group (p<0.0001 for both comparisons) (moderate certainty of evidence). Improvement in Associated Symptoms: The FOCUS study demonstrated significant reductions in symptoms associated with fremanezumab. For nausea/vomiting, an average reduction of 2.6 points (monthly) and 2.5 points (quarterly) was observed, versus 0.5 points in the placebo group (p<0.0001). For photophobia and phonophobia, the reduction was 3.1 points in the monthly regimen. Pain Intensity: This outcome was not evaluated in any of the included studies. ECONOMIC EVALUATION: The PROPONENT conducted an analysisThis economic study compared patients before and after migraine prophylaxis with fremanezumab, based on a decision tree model. Costs of fremanezumab, emergency room visits, consultations, and hospitalizations were included. The analysis indicated an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of R$ 3,421.77 per procedure avoided and R$ 119.96 per migraine attack avoided. The proposed economic model presents conceptual flaws, being an unconventional cost-effectiveness analysis that can be classified as a cost-as-consequence analysis. The population considered in the analysis is not aligned with the population described in FormRol. Furthermore, the data feeding the model originate from a study with significant limitations, and the outcomes considered in the analysis are divergent from those evaluated in clinical trials. The measurement of outcomes adds uncertainty, and the cost analysis presents inconsistencies and a lack of transparency. There is no justification for choosing a 60-month horizon. The reviewers consider that the analysis presented has methodological limitations that compromise its validity and applicability in the context of the ANS (National Supplementary Health Agency). BUDGETARY IMPACT: PROPONENT - The analysis presented by the PROPONENT estimated an incremental budgetary impact over five years of R$ 70,991,604.88, with an annual average of R$ 14,198,320.98. The total population over 5 years was estimated at 109,337. A diffusion of 20% was adopted in the first year, with an annual increment of 10%, resulting in 60% in the fifth year. REVIEWER - The budgetary impact analysis was redone. An incremental budgetary impact of R$ 21,656,092,651.21 was estimated over five years, with an annual average of R$ 4,331,218,530.24. The total population over 5 years was estimated at 1,979,891. The same diffusion pattern as the PROPONENT was adopted. The incremental budgetary impact presented by the PROPONENT is underestimated and reflects errors and inconsistencies regarding the estimate of the eligible population and the costs involved. Primarily, the prevalence of migraine used by the PROPONENT is underestimated. The adjustments conducted by the REVIEWER resulted in a significantly higher incremental budgetary impact than that of the PROPONENT. The difference, although significant, is justified by the use of a well-founded estimate of diagnosed migraine prevalence in the literature and the adjustment of the fremanezumab price to include taxes (PF + ICMS 18%), which had not been considered by the PROPONENT. INTERNATIONAL EXPERIENCE: PROPONENT - NICE: Fremanezumab is recommended as an option to prevent migraine in adults only if: a. the patient has 4 or more migraine days per month; b. at least 3 preventive drug treatments have failed; and c. the company provides a commercial agreement. CDA: Fremanezumab is recommended as an option to prevent migraine in adults only if: a. the patient has 4 or more migraine days per month; b. the company reduces the price. SMC: Fremanezumab is recommended as an option to prevent migraine in adults only if the patient has 3 or more migraine days per month. REVIEWER - CDA: The CADTH recommends that fremanezumab be reimbursed by public health plans for the prevention of episodic and chronic migraines, under certain conditions. Conditions: The price must be reduced between 61% and 71% to be considered cost-effective. Coverage is restricted to adults who have not responded to at least two oral migraine medications. CONITEC: Technology not evaluated; NICE: NICE recommended fremanezumab as an option for migraine prevention in adults, under the following conditions: Indication: Treatment is recommended for adults who have 4 or more migraine days per month and who have failed at least 3 previous preventive treatments. Treatment Interruption: Treatment should be interrupted after 12 weeks if there is no significant reduction in migraine frequency: For episodic migraines: 50% reduction. For chronic migraines: 30% reduction PBS: Fremanezumab has been recommended for the treatment of patients with high-frequency episodic migraine (HFEM) and chronic migraine who have experienced inadequacy, intolerance, or contraindications to at least three migraine prophylactic medications. SMC: Fremanezumab (Ajovy®) is accepted for restricted use in NHS Scotland. Indication under review: For migraine prophylaxis in adults who have at least four migraine days per month. SMC restriction: for the treatment of patients with chronic and episodic migraine who have previously failed three or more migraine preventive treatments. FINAL CONSIDERATIONS: PROPONENT - The studies presented in this document show precisely that the drug fremanezumab, a representative of this class of drugs, monoclonal antibodies that block CGRP function, can be an important ally in the treatment of migraine and in reducing the socioeconomic impact it causes.